Cell：首次获得人体自身抗体与神经元GABAA受体结合在一起时的低温电镜结构图

在一项新的研究中，来自德国柏林神经退行性疾病中心、柏林夏里特医学院和美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用德克萨斯大学西南医学中心的低温电镜设备，首次捕捉到了与一种神经细胞表面受体结合在一起时的自身抗体的结构图片，揭示了一种神经系统自身免疫疾病背后的物理机制。这一发现可能会带来诊断和治疗自身免疫性疾病的新方法。相关研究结果发表在2022年7月7日的Cell期刊上，论文标题为“Structural mechanisms of GABAA receptor autoimmune encephalitis”。

论文第一作者、德克萨斯大学西南医学中心神经科学助理教授Colleen M. Noviello博士说，“我们正在进入一个了解自身免疫性疾病如何在中枢神经系统中发挥作用的新时代。” Noviello专门负责获得低温电镜（cryo-EM）图片，分辨率可达原子级别。

科学家们几十年来一直在研究自身免疫性疾病---一类免疫系统攻击身体健康部分的疾病。Noviello博士解释说，然而，第一种靶向神经元受体蛋白的自身免疫性疾病在15年前才被发现。从那时起，科学家们已报告了其他一些属于自身免疫性疾病的疾病的存在。这些疾病包括自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis），即一种以突然出现严重症状为特征的疾病，包括精神病、癫痫发作、运动障碍、意识受损，以及控制无意识身体功能的自主神经系统出现问题。

德国研究人员近期发现了一名当时只有8岁的患者，该患者所患的自身免疫性脑炎似乎是由攻击GABAA受体的自身抗体引起的，GABAA受体是一种位于突触表面的蛋白，而突触是连接脑细胞的特殊结构。这种受体的作用是抑制神经元放电，从而平衡由兴奋性受体引发的电信号以维持神经细胞之间的健康信号传递。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.025。

在证实从这名年轻患者的免疫细胞中提取的两种抗体很容易与GABAA受体结合后，这些作者对与这种受体结合的每种抗体进行了低温电镜---一种将蛋白冻结在原位以获得高分辨率显微镜图片的技术---实验。德克萨斯大学西南医学中心的低温电镜设施于2016年在德克萨斯州癌症预防与研究机构（Cancer Prevention and Research Institute of Texas）的支持下启用，可提供了生物分子的三维结构域，其分辨率可达原子级。

这些低温电镜图片显示，无论是一起还是单独，这两种抗体都会阻止GABAA受体抑制神经元的信号传递，导致神经元过度电兴奋，并导致大脑炎症、细胞死亡和自身免疫性脑炎特有的癫痫发作。Noviello博士说，对这些抗体进行筛查可能更好地诊断这种疾病；同样地，找到阻断这些抗体和它们的靶标之间的相互作用的方法可能导致更好的治疗方法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Colleen M. Noviello et al. Structural mechanisms of GABAA receptor autoimmune encephalitis. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.025.