骨髓巨噬细胞的“恶作剧”Nat Aging：老化的骨髓巨噬细胞通过细胞外囊泡驱动全身性衰老的机制，而这一药物或能逆转

衰老是多种慢性疾病的主要风险因素，比如心脏病、糖尿病和关节炎。想象一下，你的身体就像一台老旧的机器，随着时间的推移，各个部件开始出现问题。而在这台机器中，有一个特别重要的零件——骨髓中的巨噬细胞（BMMs），它们在老化过程中扮演了“捣蛋鬼”的角色。

骨髓巨噬细胞负责清理我们身体中的废物清除和维护秩序。而随着年龄的增长，这些“指挥者”开始变得不灵敏，它们释放出细胞外囊泡（EVs）这一“信使”，携带着一些特殊的分子，比如微小RNA（miRNAs），传播到身体的其他部位。但当这些“信使”被老化的骨髓巨噬细胞派出时，它们带去的信息却是“老化”的信号。这些信号会导致其他细胞也变老，从而加速全身的衰老过程。

近日，中南大学湘雅医院李长俊研究团队在Nat Aging发表了题为Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via ext racellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence的研究论文，揭示了BMMs通过EVs载有的miRNA驱动全身性衰老的机制，并提出了非诺贝特（fenofibrate）作为延缓衰老相关疾病的潜在治疗手段，为未来通过靶向骨髓巨噬细胞及其分泌的EVs以抗击衰老及相关疾病提供了新的思路。

研究通过将老年（24个月）和年轻（3个月）小鼠的骨髓分别移植至年轻小鼠体内，评估老年骨髓对全身衰老的影响。

结果显示，接受老年骨髓移植的小鼠（ABMT组）在肝脏、骨骼肌和白色脂肪组织中，衰老相关基因（如Cdkn2a、Cdkn1a）和SASP因子（如Il-1β、Il-6、Mmp13）显著上调。

此外，这些小鼠表现出胰岛素信号通路的失活、高血糖水平、骨小梁体积减少及大脑中神经元尼氏体和谷氨酸受体1（GluR-1）的表达降低，表明老年骨髓可通过传播衰老来诱导系统性老化。

图 1：老年骨髓可通过传播衰老来诱导系统性老化

为了验证清除衰老细胞是否能阻止衰老传播，研究使用了达沙替尼和槲皮素（D+Q）对老年小鼠进行处理，然后将这些处理过的骨髓移植到年轻小鼠体内。

结果表明，去除衰老细胞后，年轻小鼠体内的衰老标志物和SASP因子（如Il-1β、Il-6、Tnf-α等）的表达显著降低，组织中的SA-β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞数量减少。此外，D+Q预处理还改善了年轻小鼠的系统性胰岛素敏感性，减少了肝脏脂肪变性，恢复了骨骼质量，显示去除骨髓中的衰老细胞可以显著缓解全身衰老效应。

通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究人员发现，老化的骨髓巨噬细胞中，衰老相关基因的表达显著高于其他细胞类型。这表明，骨髓巨噬细胞在老化过程中起到了关键作用，它们通过释放EVs传播衰老信号，影响全身的健康。

图 2：骨髓巨噬细胞是导致衰老的主要因素

图 3：衰老BMM分泌的 EV 传播衰老和衰老，而YBMM-EV缓解衰老

进一步的实验表明，将老化的骨髓巨噬细胞（BMMs）移植到年轻小鼠体内，会导致多种组织的衰老标志物升高，包括骨骼、肝脏、肌肉、脂肪和大脑。这些小鼠还会表现出高血糖、肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性降低等问题。相反，将年轻的BMM-EVs移植到老年小鼠体内，可以部分缓解老年小鼠的衰老表型，改善胰岛素敏感性和骨质密度，显示年轻BMM-EVs具有延缓衰老的潜力。

通过测序分析，研究人员发现，BMM-EVs中的微小RNA（miRNAs）在调节衰老和代谢紊乱中起关键作用。老化的BMM-EVs中富含miR-378a-3p，而年轻的BMM-EVs中富含miR-191-5p。进一步实验表明，过表达miR-378a的巨噬细胞分泌的EVs会导致小鼠血糖升高、肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性降低，表明miR-378a在老年BMM-EVs中促进了衰老效应。

图 4：BMM-EVs中miRNAs在调节衰老和代谢紊乱中的作用

接着，通过生物信息学分析，研究人员发现，miR-378a和miR-191可能靶向过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），该受体在脂质代谢、炎症和与衰老相关的疾病中发挥重要作用。

代谢组学分析表明，PPAR信号通路在衰老过程中受到抑制，过表达miR-378a会抑制PPARα表达，而抑制miR-378a可恢复其水平，miR-191过表达则上调PPARα。

图 5：非诺贝特延缓了人类年龄相关疾病的发作

基于上述研究结果，研究人员进一步验证了非诺贝特（fenofibrate）对衰老的影响。非诺贝特是一种PPARα激动剂，可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）。

结果显示，经过非诺贝特处理的老年小鼠（23个月）在多个器官中表现出衰老标志物和炎症因子的减少，胰岛素敏感性提高，骨质流失和认知功能减退也得到了缓解。

总体而言，这项研究发现，老化的骨髓巨噬细胞通过细胞外囊泡（EVs）传播衰老信号，导致多种组织功能障碍。PPARα激动剂非诺贝特（fenofibrate）不仅能改善脂质代谢，还能延缓衰老和相关疾病的发生，显示出降低年龄相关慢性病风险和提高预期寿命的潜力。这一发现为抗击衰老及相关疾病的治疗提供了新的思路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hou, J., Chen, KX., He, C. et al. Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00694-0