《细胞》子刊：一周高脂饮食，就成“吸油”体质！科学家发现，短期高脂饮食会诱导肠道干细胞向脂质吸收型上皮细胞分化

众所周知，肥胖对健康的长期不利影响包括增加心脑血管疾病、高血压、糖尿病以及肿瘤等发病风险。作为当代都市“打工人”，辛勤工作之余最快乐的莫过于来上一顿烤肉大猪肘子抚慰疲惫的灵魂，但也不知不觉便摄入了过多脂肪和热量。作为诱导肥胖的重要因素，关于高脂饮食对机体的影响越来越受到研究人员的关注。

目前的研究表明，长期的高脂饮食能够破坏肠道屏障的完整性和影响肠道菌群的结构[1]。同时一项研究也表明，长期高脂饮食还能够诱导增强小鼠肠道干细胞的增殖能力，促进肿瘤的发生[2]。总是烤肉大肘子要不得，可是偶尔嘴馋吃两口，会怎么样呢？可惜的是，但是目前尚不清楚短期内高脂饮食对机体带来的影响。

近日，来自美国辛辛那提儿童医院医学中心的James M. Wells教授团队在Cell Reports期刊上发表重要研究成果。结果表明高脂饲养24小时即可导致小鼠全身代谢改变以及诱导肠道细胞应激反应。一周内高脂饲料便诱导肠道上皮细胞向吸收“油脂”的方向转变。

都说21天才能养成一个好习惯，“学坏”怎么这么快啊！

下面，让我们了解一下本研究是如何开展的。

首先，研究人员将小鼠随机分为高脂饲料组（HFD，60%脂肪供能）和普通饲料组（Normal Chow，13%脂肪供能）。然后在代谢笼中测定每分钟耗氧量（VO2）及每分钟二氧化碳排出量（VCO2），随后计算呼吸气体交换率（RER，RER=VCO2/VO2）。当RER约等于1时，提示机体主要的功能物质是碳水化合物，而RER向0.7左右靠近时，提示机体向脂肪酸供能转换（图1）。

结果显示，HFD组小鼠24小时后的RER从0.9降到0.8，提示此时机体供能向脂肪酸代谢转换（图1）。这意味着当小鼠摄入短期过多脂肪后，能够迅速地从消耗碳水化合物转向消耗脂肪为机体提供能量。同时，EdU染色还提示HFD干预后小鼠肠基底细胞的增殖能力升高。

HFD干预1天即可改变小鼠代谢模式及基底细胞增殖能力

发现HFD对小鼠整体代谢的影响后，研究人员然后分别对Normal chow组、HFD干预1天、3天和7天组小鼠的小肠近端组织进行单细胞测序。通过GSEA分析，研究人员发现HFD干预1天和3天后，小鼠肠道细胞中的脂肪酸代谢相关基因显著上调。不过在第7天时，脂肪酸代谢相关基因有所回落。

HFD除了可诱导肠道细胞的脂肪代谢通路上调，HFD同样可能对肠道细胞造成刺激。为此，研究人员构建了一个细胞应激反应评分。结果显示，HFD干预后1天即可诱导肠道细胞的应激反应。

接下来，研究人员进一步探究了不同细胞亚群中细胞转录特征的改变。研究者们首先利用脂质转运及调控相关基因构建了一个脂质吸收评分。结果显示，HFD干预后肠道上皮细胞（Enterocyte）亚群中脂质吸收评分显著升高。同时GO富集分析显示，肠道上皮细胞转录特征向脂质转运通路富集。上述结果表明在短期HFD干预后，肠道上皮细胞增强了对脂质的吸收。

HFD干预后小鼠吸收型肠上皮细胞向脂质转运通路富集

为了验证HFD干预后对肠道上皮细胞脂质吸收能力的影响，研究者们对肠道脂肪组织进行染色。发现HFD干预后1天、3天和7天后，BODIPY和油红O在肠道上皮细胞中均显著富集，证实肠道上皮在短期HFD干预后对脂质的吸收能力增强。

BODIPY和油红O在肠道上皮细胞中染色情况

最后作者猜想，既然短期内HFD造成了肠道细胞的转录组水平改变，那么随着HFD干预的推进，肠道细胞的分化谱系是否也会因为HFD而改变呢？为此，研究者们利用STREAM和PAGA两种单细胞拟时序分析方法对肠道细胞进化轨迹进行分析。

结果表明，HFD干预组的肠道细胞向吸收型上皮细胞转化，而对照组则没有类似的现象。以上的结果代表着，即使是短期的HFD干预，也可能会诱导肠道干细胞向脂质吸收型上皮细胞进行分化。

拟时序分析结果提示肠道细胞向吸收型上皮细胞进行转变

最后总结一下，本研究利用小鼠作为模型动物，探究短期内（一周内）HFD喂养对小鼠肠道的影响。研究人员为此不仅利用代谢笼发现小鼠经HFD喂养后整体代谢水平向脂质代谢转变，也在组织和单细胞水平证实1周内HFD即可诱导肠道细胞应激反应以及肠道上皮细胞向吸收“油脂”的方向转变。

不得不感叹，生物体的适应能力真是极其强大。从进化的角度来看，这或许是早期生物体在自然界中由于食物匮乏而遗留下来的一套机制。但对大多数人来说，如今已经处在一个能量摄入过剩的时代。这套既往有利于生物在恶劣环境中生存下来的机制放在今天，可能就会加重肥胖的发生。

高脂饮食是健康的一大威胁已逐渐被人们所认识。相应的，“脂肪”似乎也成为了众矢之的。但实际上，关于饮食模式的研究十分复杂，涉及到不同组分（主要为碳水化合物、脂肪、蛋白质）之间的占比。现有的研究表明，不同脂肪供能占比的饮食模式对人体似乎也有着不同的影响。一项人体中进行的试验表明，同等热量下，脂肪供能约30%的高脂饮食似乎有利于血糖的稳态及降低血甘油三酯[3]。同时，近年来火出圈的生酮饮食（绝大部分供能物质为脂肪，同时低碳水），不仅有利于减肥，还有利于维持餐后血糖水平，或可用于糖尿病的管理[4]。

对于人类来说，尽管西式饮食正逐渐成为工业化社会的主流饮食模式，但其脂肪供能占比一般不超过35%[5]。本研究中使用的动物模型为小鼠，并且使用脂肪供能占比为60%的高脂饮食。相关结果可能在人体中情况会有所出入。相信在未来，关于不同脂肪能量占比的饮食模式对人体肠道的影响还有待进一步探究。

参考文献：

1. Rohr MW, Narasimhulu CA, Rudeski-Rohr TA, Parthasarathy S. Negative Effects of a High-Fat Diet on Intestinal Permeability: A Review. Adv Nutr. 2020;11(1):77-91. doi:10.1093/advances/nmz061

2. Mana MD, Hussey AM, Tzouanas CN, et al. High-fat diet-activated fatty acid oxidation mediates intestinal stemness and tumorigenicity. Cell Rep. 2021;35(10):109212. doi:10.1016/j.celrep.2021.109212

3. Lundsgaard AM, Holm JB, Sjøberg KA, et al. Mechanisms Preserving Insulin Action during High Dietary Fat Intake [published correction appears in Cell Metab. 2019 Jan 8;29(1):229]. Cell Metab. 2019;29(1):50-63.e4. doi:10.1016/j.cmet.2018.08.022

4. O'Neill B, Raggi P. The ketogenic diet: Pros and cons. Atherosclerosis. 2020;292:119-126. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2019.11.021

5. Western pattern diet. Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Western_pattern_diet.