Nature Structural & Molecular Biology：阿尔茨海默症发病机制研究获进展

Nature Structural & Molecular Biology在线发表了中国科学院深圳理工大学（筹）叶克强团队和武汉大学人民医院张振涛团队完成的最新成果。研究发现，脑内蓝斑部位的去甲肾上腺素代谢产物DOPEGAL共价修饰Tau蛋白的K353位点，促进Tau的聚集和病变的播散。该研究为探索阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发病机制研究提供了新视角。

　　AD是神经退行性疾病，脑内Tau蛋白的异常聚集是AD重要的病理表现。迄今为止，Tau蛋白异常聚集的分子机制尚不明确。病理学研究发现，蓝斑是脑内Tau蛋白聚集的起始位点之一，Tau蛋白首先在蓝斑形成病理性聚集体，并向其他脑区播散，致使脑内广泛的Tau蛋白聚集和神经损伤，最终导致认知功能障碍的发生。那么，为何蓝斑部位的Tau蛋白更易聚集？

　　科研团队针对脑内Tau蛋白聚集的分子机制进行了长期探索。前期研究发现，蓝斑部位的单胺氧化酶A（MAO-A）将去甲肾上腺素氧化为DOPAGEL，DOPAGEL激活了天冬酰胺内肽酶（AEP）的表达，AEP剪切Tau蛋白，促进其聚集和播散（Journal of Clinical Investigation，2020）。而后，该团队发现ApoE3与Tau相结合，减少AEP对Tau的剪切，但AD相关的等位基因ApoE4失去了结合Tau蛋白的能力，使Tau更易被AEP剪切；ApoE4能够抑制囊泡单胺转运蛋白VMAT的水平，使去甲肾上腺素难以进入突触囊泡，而滞留在胞浆中被MAO-A氧化，生成DOPAGEL（Acta Neuropathologica，2021）。

　　最新研究进一步探索了DOPAGEL对Tau的修饰作用，发现DOPAGEL可以直接共价修饰Tau的K353位点，与全长的Tau相比，AEP剪切形成的Tau蛋白片段更易被DOPAGEL修饰。DOPAGEL修饰的Tau蛋白聚集能力更强，且形成的病理性聚集体作为“种子”诱导Tau蛋白单体的聚集能力更强。在Tau转基因小鼠脑内阻断MAO-A的活性，或将Tau的K353位点突变后可以阻断DOPAGEL对Tau的修饰，部分缓解Tau病变的播散。

　　本研究揭示了为何AD发病过程中蓝斑区域的Tau蛋白首先发生聚集形成病理性包涵体，这对阐释AD患者脑内Tau蛋白聚集体的起始和播散过程具有重要的启示作用。这样，在AD疾病的早期对MAO-A用小分子药物进行抑制或极大减缓Tau的病理改变。然而，这一新机制可否推广到其他与Tau病理改变有关的Tauopathies疾病，需要进一步实验验证。

图1.DOPAGEL促进细胞内Tau的聚集而K353R突变可以阻断DOPEGAL的促进作用