Cell子刊：密码子决定命运，广东医科大学陈璋辉团队发现ALKBH8重写白血病翻译规则

急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，特征为未成熟髓系细胞分化受损、增殖不受控制。尽管化疗、造血干细胞移植等治疗策略已取得进展，但许多患者的预后依旧很差。

治疗后，高达50%的年轻患者以及绝大多数老年患者会出现复发。高复发率与较低的治愈率凸显出开发更有效疗法的迫切需求，而这需要进一步深入解析AML的分子驱动因素。

目前已发现多种可调控AML细胞生物学过程的表观遗传改变。具体而言，包括mRNA与tRNA修饰在内的RNA修饰，近年被证实是调控AML进展与治疗耐药的关键分子。此外，mRNA上的5‑甲基胞嘧啶（m5C）修饰参与调控白血病干细胞功能与丝氨酸代谢。

由NAT10介导的mRNAN4‑乙酰胞苷修饰可通过丝氨酸代谢重编程促进AML干细胞特性。另有报道指出，AML患者体内METTL1/WDR4表达上调，能够增强tRNA的m7G修饰，进而提升整体mRNA翻译效率，推动白血病发生。综上，这些RNA表观修饰在AML中转录后水平发挥关键的基因表达调控作用，影响RNA的成熟、降解以及翻译过程。

尿嘧啶34（U34）位于tRNA反密码子环的第一位，对应mRNA密码子的最后一位。该位点修饰种类丰富且十分关键，决定密码子‑反密码子识别，进而影响tRNA的利用与翻译延伸。tRNA‑U34位点可发生多种修饰。哺乳动物中，U34修饰由Elongator复合物（ELP1‑6）、烷基化修复同源蛋白8（ALKBH8）以及泛素相关修饰因子1（URM1）通路构成的酶促级联反应催化完成。

近期研究表明，tRNA的U34修饰酶是癌症进展的重要驱动因子，尤其通过密码子偏向性翻译发挥作用。已有研究证实ELP3与CTU1/2可促进BRAFV600E突变型黑色素瘤生长，并介导BRAF抑制剂耐药。ELP3通过tRNA修饰调控Sox9蛋白水平，调控Sox9翻译进而驱动肠道肿瘤发生与干细胞特性。与之类似，ELP5通过调控hnRNPQ的翻译，决定胆囊癌细胞对吉西他滨的药物敏感性。

ALKBH8催化的mcm5U34修饰过程十分复杂。多种tRNA可生成mcm5U衍生物。mcm5U34同样存在于硒代半胱氨酸tRNA（tRNA UGA‑SEC）中，该tRNA对UGA终止密码子的重编码以及硒蛋白翻译至关重要。

除此之外，ALKBH8的AlkB结构域可将mcm5U羟基化生成5‑甲氧基羰基羟甲基尿苷（mchm5U），该修饰特异性存在于tRNAGly(UCC)。ALKBH8表达异常与神经发育缺陷、细胞衰老以及毒物敏感性相关。虽然已有研究提示ALKBH8参与包括膀胱癌在内的肿瘤发生，但其在肿瘤中，尤其是在AML中的分子功能尚不明确。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

本研究解析了ALKBH8在正常造血以及恶性造血过程中的作用。研究发现ALKBH8以密码子依赖的方式调控翻译延伸，进而促进白血病发生。小鼠体内敲除Alkbh8仅对正常造血产生轻微影响，提示靶向ALKBH8具备用于AML治疗的潜力。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.118193