Nature：揭示人类mtDNA拷贝数和异质性的核遗传控制

在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所的研究人员探讨了与线粒体DNA（mtDNA）质性和核遗传学影响有关的几个相互关联的问题。他们全面阐述了mtDNA相互作用背后的分子机制及其对人类健康和进化的潜在影响。相关研究结果发表在2023年8月24日的Nature期刊上，论文标题为“Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans”。

线粒体是容纳自身DNA的细胞器，每个人类细胞中都有数千个mtDNA拷贝。每个 mtDNA 分子由 16569 个核苷酸构成，而每个人类细胞核基因组（nuDNA）拷贝需要约 30 亿个核苷酸。mtDNA 由母体遗传，编码线粒体功能所需的 13 种至关重要的细胞能量产生蛋白、核糖体 RNA（rRNA） 和转移 RNA（tRNA）。

异质性（heteroplasmy）

这项新的研究探究了异质性---细胞中只有部分 mtDNA 拷贝携带突变，从而在个体内产生不同 mtDNA 等位基因的混合物---的作用。某些突变可能是疾病风险因素，并与早衰有关。

这项新的研究发现携带有害 mtDNA 突变的个体在低异质性水平上表现出中等疾病特征。这表明这种异质性水平会影响疾病的表现程度。

它还发现，随着年龄的增长而遗传或获得的突变表现也不同。mtDNA中的序列插入/缺失（indel）往往由母体遗传，并在兄弟姐妹间共享，而单核苷酸变异则主要随着年龄的增长在体细胞中积累。

核遗传学的影响

这项新的研究探讨了较大的细胞核基因组中的常见遗传变异会如何影响mtDNA拷贝数，而这个拷贝数是衡量每个细胞线粒体基因组数量的指标。mtDNA拷贝数会随着年龄的增长而下降，而这种下降与特定的细胞核基因变异有关。

普遍的核遗传控制常见的mtDNA异质性。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06426-5。

这些作者发现，细胞核基因变异会影响 mtDNA indel的水平，可能会影响具有不同等位基因的 mtDNA 分子的复制效率。细胞中的 mtDNA 水平以前已被发现与疾病相关。

混淆因素

这些作者意外地发现，个体间mtDNA拷贝数差异的大约 25% 可归因于血细胞组成的差异。这表明不同类型血细胞的组成可能会影响个体的mtDNA拷贝数水平。

以往的研究报告已显示较低的血液mtDNA拷贝数与常见疾病（包括 2 型糖尿病、心肌梗塞、中风、高血压和痴呆症）之间存在关联。在对血细胞组成和其他协变量进行调整后，在英国生物库（UK Biobank）队列中未发现mtDNA拷贝数与某些疾病之间的关联。

出于对这一发现感到好奇，这些作者将分析范围扩大到 24 种更常见的疾病，结果发现，最初共有 20 种疾病的风险随着mtDNA拷贝数的降低而显著增加。在对血细胞组成进行校正后，除骨关节炎外，所有性状的相关性都消失了。

如果之前的较低mtDNA拷贝数与疾病之间的关联是与血细胞组成相关的次级下游效应，那么这将解释之前的科学家们是如何被混淆的。这是一个至关重要的发现，因为消除疾病的因果关联也能消除未来研究中走错路、在错误的地方寻找疾病机制的情况。

这项新的研究还说明了大型综合研究样本的揭示性。目前还不清楚，如果只对几百甚至几千人进行研究，是否能有把握得出这些研究结果。英国生物库和All of Us数据库为科学家们提供了横跨六个祖先群体的约 30 万人的mtDNA拷贝数和异质性数据。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Rahul Gupta et al. Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06426-5.

2. Mitochondrial DNA study offers several new findings, reveals confounding factor in previous research
https://medicalxpress.com/news/2023-08-mitochondrial-dna-reveals-confounding-factor.html