《自然·微生物学》：科学家发现，移植健康的粪便病毒组，可以改善慢性压力下的免疫和大脑基因变化

与压力有关的精神疾病，如焦虑症和抑郁症，在目前全球范围内患病率较高，并且造成了显著的社会负担。因此，了解慢性压力的生物学影响是开发压力相关疾病的新干预策略的基石。

此前的研究已经表明，大脑与肠道的相互作用会调控对压力的反应[1]，同时，肠道微生物可以通过肠-脑轴影响免疫和神经系统的发育和功能[2,3]，但研究普遍集中在肠道细菌组中，而主要由噬菌体组成的肠道病毒组能够感染细菌，繁殖，裂解或整合入细菌基因组中，与之一起复制，调节菌群的结构和功能。

在最近的《自然·微生物学》杂志上，爱尔兰科克大学的研究团队发表最新研究结果[4]，他们发现，肠道病毒组参与介导了慢性压力导致的行为、免疫和肠道菌群的变化，在小鼠中，压力应激前的粪便病毒组移植可以帮助恢复应激后发生变化的免疫细胞、细胞因子释放、肠道菌群和杏仁核中的基因表达。

这一研究结果为肠道病毒组在压力应激期间微生物组-肠-脑轴的调节中发挥作用提供了证据。

研究人员首先构建了经历慢性社会压力的小鼠模型，小鼠在20天内反复经历被大鼠欺负和住在过于拥挤的笼子中。压力组小鼠社交互动行为明显减少，“强迫游泳实验”后的压力激素——皮质酮增加，受刺激的脾细胞释放的炎症细胞因子白介素-6和白介素-10（IL-6和IL-10）增加。

与对照组相比，压力组小鼠肠道菌群β-多样性显著改变，并且有12种噬菌体的丰度有显著差异，其中5种被鉴定出属于有尾噬菌体纲。

基于病毒组的变化，研究人员尝试从健康的非压力应激小鼠中收集了粪便，纯化出病毒组，移植给另外一批准备参与实验的小鼠，这次的压力应激模型构建时，研究人员取消了合宿环节，以避免小鼠们通过吞噬粪便交换肠道微生物。

与对照组相比，未接受粪便病毒组移植的压力组小鼠和前面实验中的压力组小鼠表现相似，而接受了粪便病毒组移植的压力组小鼠在社交互动和焦虑样行为方面明显改善，运动能力也得到提高，强迫游泳实验前后的皮质酮水平变化接近对照组。

压力和炎症会改变外周免疫细胞和细胞因子的释放，不但如此，压力和皮质酮还会诱导免疫细胞的重新分布，这些变化都在移植粪便病毒组后得到纠正。

大脑中的海马和杏仁核是对压力敏感的区域，压力应激下，海马中的免疫过程显著增加，杏仁核中与恐惧反应、免疫过程、神经递质水平调节、突触后神经递质受体功能、应激反应、社会行为和病毒过程有关的基因均发生显著变化，且大多数（4833/4852）表达增加，这些基因的变化也在移植粪便病毒组后恢复。

肠道噬菌体主要由有尾噬菌体纲和微小噬茵体科的噬菌体主导，但仍有很大一部分未被鉴定。研究人员在粪便病毒组中发现了多种噬菌体，其中最常见的是靶向脱铁杆菌门和拟杆菌门细菌的噬菌体，其次是靶向厚壁菌门的噬菌体，再次是靶向变形菌门和属于古细菌域的Halobacteriota门的噬菌体。

粪便病毒组中鉴定出的噬菌体靶向的细菌在门（b）、目（c）和科（d）水平的占比，大多数仍无法鉴定（深蓝、深紫和浅紫部分）

总的来说，这项研究表明，微生物组-肠-脑轴对压力的一系列反应由肠道病毒组介导，并且可以通过移植未经受压力的粪便病毒组逆转。

不过，目前噬菌体的序列数据库主要是由与工业相关、病原体相关和/或可培养的噬菌体组成，很多噬菌体仍然无法鉴定，对所发现的噬菌体序列进行分类的能力有限。

粪便病毒组移植也是一种刚刚起步的技术，未来还有许多有趣的可能性和方向，包括灭活的粪便病毒组移植是否可以发挥作用、粪便病毒组移植如何影响宿主而非宿主肠道菌群，以及来自压力应激实验对象的粪便病毒组移植是否可以引起应激表现，特定噬菌体是否具有抗应激潜力。

参考文献：

[1] Menard, C. et al. Social stress induces neurovascular pathology promoting depression. Nat. Neurosci. 20, 1752–1760 (2017).

[2] Collaborators, G. M. D. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Psychiatry. 9, 137–150 (2022).

[3] Cryan, J. F. et al. The microbiota–gut–brain axis. Physiol. Rev. 99, 1877–2013 (2019).

[4] Ritz, N.L., Draper, L.A., Bastiaanssen, T.F.S. et al. The gut virome is associated with stress-induced changes in behaviour and immune responses in mice. Nat Microbiol 9, 359–376 (2024). https://doi.org/10.1038/s41564-023-01564-y