中国科学院昆明动物研究所陈策实团队揭示了靶向KLF5/COX2/PGE2轴是关键的免疫治疗增敏剂

近年来，肿瘤免疫治疗在临床实践中取得了显著突破。临床上开发的免疫治疗策略包括抑制性免疫检查点阻滞剂(Icbs)、增强型共刺激因子、溶瘤病毒、各种疫苗和过继细胞疗法。程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1(PD1/PD-L1)被认为是主要的免疫检查点，其阻滞剂已被美国食品和药物管理局(FDA)批准。

近年来，泰唑珠单抗(PD-L1抑制剂)联合紫杉醇化疗对PD-L1阳性三阴性乳腺癌(TNBC)患者取得了一定的疗效。同样，无论加或不加塞来昔布，新辅助剂toripalimab都能在错配修复缺陷或微卫星不稳定的患者中产生良好的病理完全应答率，这些患者是局部晚期的高位结直肠癌。

然而，PD1/PD-L1免疫检查点阻断只使一小部分患者受益，无法在大多数患者中产生持久的反应。内在和外在的免疫抑制机制赋予肿瘤抵抗抗癌治疗的能力。因此，开发综合的策略或全新的药物对于形成免疫支持性微环境和克服免疫治疗的耐药性至关重要。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923542/

近日，来自中国科学院昆明动物研究所的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“KLF5 inhibition potentiates anti-PD1 efficacy by enhancing CD8+ T-cell-dependent antitumor immunity”的文章，该研究结果发现了KLF5介导的TME免疫抑制的新机制，靶向KLF5/COX2/PGE2轴是关键的免疫治疗增敏剂。

免疫检查点阻滞剂(ICBS)是一种革命性的癌症治疗策略，但大多数实体肿瘤患者仍然对ICBS耐药，部分原因是难以逆转高度免疫抑制的肿瘤微环境(TME)。肿瘤免疫治疗策略的探索在很大程度上依赖于发现肿瘤免疫逃逸的分子机制和潜在的治疗靶点。

KRüppel-like Factor5(KLF5)是一种促进肿瘤发生的细胞内源性癌基因。然而，KLF5抑制癌症免疫反应的细胞外源性作用尚不清楚。

研究者分析了KLF5在小鼠移植KLF5缺失/过表达肿瘤细胞模型中的免疫抑制作用。采用RNA测序、免疫组织化学、免疫印迹、实时定量聚合酶链式反应、酶联免疫吸附试验、荧光素酶活性测定、染色质免疫沉淀(ChIP)和流式细胞术等方法，研究KLF5对CD8+T细胞浸润的影响及相关分子机制。

应用单细胞RNA测序和空间转录分析进一步阐明KLF5表达与免疫细胞浸润之间的关系。在临床前模型中探讨KLF5/COX2抑制剂联合抗程序性细胞死亡蛋白1(anti-PD1)治疗的疗效。最后，创建了依赖于KLF5/COX2轴和相关免疫标记物的基因表达特征，以预测患者的生存。

KLF5失活以CD8+T细胞依赖的方式减慢基底样乳腺肿瘤的生长。转录图谱显示，肿瘤中KLF5的缺失增加了T淋巴细胞的数量和激活功能。在机制上，KLF5与COX2基因启动子结合并促进COX2转录；随后，KLF5缺乏通过减少COX2的表达而减少肿瘤细胞释放前列腺素E2(PGE2)。

抑制KLF5/COX2轴增加肿瘤内抗肿瘤T细胞的数量和功能，以协同抗PD1治疗的抗肿瘤作用。单细胞和空间分辨率的患者数据集分析表明，KLF5的低表达与免疫支持性TME相关。最后，研究者生成一个KLF5/ cox2相关的免疫评分(KC-IS)预测患者生存。

机制总结图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923542/

综上所述，目前的发现破译了KLF5诱导的PGE2生成调节对癌症免疫逃逸的影响，突出了KLF5抑制剂在癌症治疗中的免疫刺激作用。此外，KLF5阻滞剂联合ICBS可能为肿瘤免疫治疗提供一种新的治疗方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Qi Wu et al. KLF5 inhibition potentiates anti-PD1 efficacy by enhancing CD8+ T-cell-dependent antitumor immunity. Theranostics. 2023 Feb 21;13(4):1381-1400. doi: 10.7150/thno.82182.