Nat Commun：癌细胞也有“作战指挥室”？科学家用纳米炸弹把它炸了！

在城市的写字楼里，共享办公空间是创意碰撞的聚集地，有趣的是，癌细胞内部也有类似的“指挥中心”，只不过它们策划的不是商业项目，而是一场致命的“肿瘤暴动”。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“RNA-mediated condensation of TFE3 oncofusions facilitates transcriptional hub formation to promote translocation renal cell carcinoma”的研究报告中，来自德克萨斯农工大学健康科学中心等机构的科学家们通过研究在一类罕见且凶险的儿童肾癌中发现了这种由RNA搭建的“液态指挥中心”，更令人振奋的是，他们开发出一种“分子开关”能精准炸毁这些指挥中心并从根本上遏制癌症生长，相关研究结果有望为缺乏有效疗法的儿童肾癌患者带来新的希望。

易位性肾细胞癌（tRCC，translocation renal cell carcinoma）是一种罕见却凶险的儿童肾脏肿瘤，占儿童肾癌的近30%，这类癌症的“罪魁祸首”是一种名为“TFE3融合蛋白”的异常分子，当染色体发生错误拼接时，TFE3基因会与其它基因“拉郎配”形成致癌的融合蛋白。

尽管科学家早已知道TFE3融合蛋白驱动癌症，但其具体如何“作案”一直是个谜。传统观点认为，RNA只是基因信息的“快递员”，负责传递DNA指令；但这项新研究却发现，在这些癌细胞里，RNA竟被“策反”成了搭建肿瘤指挥中心的“建筑师”！文章汇总，研究人员发现，TFE3融合蛋白能招募RNA分子，在细胞核内形成一个个液滴状的“转录凝聚体”，这些液滴就像癌细胞的特种作战指挥部，把RNA聚合酶II、PSPC1等关键蛋白聚集在一起，高效启动促癌基因的转录。

识别出NONO-TFE3的DNA和RNA结合靶点

研究者表示，RNA不再是被动的信使，而是主动参与构建这些致癌凝聚体的共谋者，更关键的是，RNA结合蛋白PSPC1扮演了“加固工程师”的角色，让这些液滴更加稳定，成为驱动肿瘤生长的强力引擎。

为了揭开这一过程的神秘面纱，研究人员动用了分子生物学的“精锐部队”：1）CRISPR基因编辑：给癌细胞中的融合蛋白贴上“荧光标签”，实时追踪它们的行踪；2）SLAM-seq技术：精准检测新合成的RNA，揭示液滴形成时哪些基因被激活；3）CUT&Tag与RIP-seq：绘制融合蛋白与DNA/RNA的结合图谱；4）蛋白质组学：筛选被“招募”进液滴的关键蛋白，锁定PSPC1。

通过这种“多兵种协同作战”，研究人员首次清晰描绘出TFE3融合蛋白如何劫持RNA并构建了癌症生长枢纽的全景图。发现机制只是第一步，研究人员更进一步的目标是能否直接“端掉”这些指挥中心？于是，他们设计了一种基于纳米抗体的化学遗传工具，相当于一个可遥控的“分子拆弹装置”。其工作原理如下：1）纳米抗体（微型抗体片段）精准锁定TFE3融合蛋白；2）当加入化学诱导剂时，连接的分解蛋白被激活；3）液滴结构迅速“融化”，指挥中心土崩瓦解。

实验结果令人振奋，无论是在体外培养的癌细胞还是小鼠模型中，拆除这些液滴都有效遏制了肿瘤生长。研究者指出，这项研究最令人兴奋的是，他们不仅解释了这种癌症为何如此凶险，还找到了其致命弱点。由于许多儿童癌症都由融合蛋白驱动，这种“溶解凝聚体”的策略有望成为普适性的抗癌新途径，与传统药物相比，靶向液滴形成不仅能更精准地打击癌细胞，还可能大幅降低毒副作用。

像切断电源能让整个办公区陷入瘫痪一样，拆除癌细胞的“液态指挥中心”也能从根本上遏制肿瘤生长，这项研究不仅揭示了RNA在癌症中的非传统角色，更开创了“靶向相分离”的抗癌新范式，对于那些饱受罕见儿童癌症困扰的家庭来说，科学正为他们点亮一盏前所未有的希望之灯。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Guo, L., Zhao, R., Lee, YT. et al. RNA-mediated condensation of TFE3 oncofusions facilitates transcriptional hub formation to promote translocation renal cell carcinoma. Nat Commun 16, 8712 (2025). doi：10.1038/s41467-025-63761-z