南昌大学祝新根团队揭示了多形性胶质母细胞瘤患者抗血管生成治疗新机制

多形性胶质母细胞瘤（GBM）由于其不良的临床结果和未经治疗的中位总生存期（OS）短（约为7个月），构成了一个难以克服的挑战。GBM在生物学和病理学上具有侵袭性浸润生长、微环境免疫抑制和广泛的新生血管形成的特征，所有这些都有助于GBM细胞逃避免疫清除，在恶劣的微环境中提高生存率，预后不良，复发率高。

GBM的一般治疗包括手术切除结合术后化疗和/或放射治疗。尽管近年来生物医学技术取得了进步，但新的治疗方法和GBM患者令人沮丧的预后并没有显著改善。因此，对患者和临床医生来说，寻找新的GBM靶点和新的治疗策略是至关重要的，也是迫切需要的。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02640-1                 

近日，来自南昌大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“Protein disulfide-isomerase A4 confers glioblastoma angiogenesis promotion capacity and resistance to anti-angiogenic therapy”的文章，该研究表明靶向蛋白二硫化物异构酶A4（PDIA4）可能有助于提高GBM患者抗血管生成治疗的疗效。

越来越多的证据揭示了PDIA4在内质网应激（ERS）反应中的关键活性。然而，PDIA4在调节胶质母细胞瘤（GBM）特异性血管生成中的作用仍然未知。

使用生物信息学方法分析了PDIA4的表达和预后作用，并在32个临床样本和随访数据中进行了验证。RNA测序用于寻找GBM细胞中与PDIA4相关的生物过程，蛋白质组学质谱（MS）分析用于筛选潜在的PDIA4底物。采用蛋白质印迹、实时定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）和酶联免疫吸附试验（ELISA）测定相关因素的水平。细胞迁移和试管形成测定测定了PDIA4在体外的促血管生成活性。构建了颅内U87异种移植物GBM动物模型，以评估PDIA4在体内促血管生成的作用。

尽管PDIA4也可以通过其Cys-X-Cys（CXXC）氧化还原酶的活性结构域在功能上调节血管内皮生长因子-a（VEGF-a）的内在GBM分泌，但PDIA4的异常过表达与GBM患者的不良预后有关。在功能上，PDIA4在体外和体内都表现出促血管生成的活性，并且可以通过转录调节X-box结合蛋白1（XBP1）被ERS上调。XBP1/PDIA4/VEGFA轴部分支持内质网应激下GBM细胞存活的机制。此外，具有较高表达的PDIA4的GBM细胞在体内表现出对抗血管生成治疗的耐药性。

GBM中XBP1/PDIA4/VEGFA轴的机制图。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02640-1     

综上所述， PDIA4是GBM中促血管生成的调节因子。PDIA4不仅是一个基因组扩增的基因，而且它还可以被内质网应激调节因子XBP1转录上调。它通过CXXC基序的氧化还原酶活性控制VEGFA分泌，从而调节GBM血管生成。PDIA4可以作为GBM患者精确抗血管生成治疗的有效生物标志物和靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zewei Tu et al. Protein disulfide-isomerase A4 confers glioblastoma angiogenesis promotion capacity and resistance to anti-angiogenic therapy.  J Exp Clin Cancer Res. 2023 Mar 30;42(1):77. doi: 10.1186/s13046-023-02640-1.