Dev Cell：陈国强团队报道PTEN作为细胞因子通过结合其在巨噬细胞表面特异表达的PLXDC2受体驱动抗肿瘤免疫

近十年来，陈国强及其团队一直致力于PTEN的研究，在PTEN的翻译后修饰、核PTEN和PTEN变异体的功能研究方面取得系列成果，在Nature Cell Biology (2019;21:1436-1448), Nature Communication (2012;3:911; 2018;9:2392; 2020;11:1720; 2022;13:2762), Blood (2010;116:2579-2581), Leukemia(2017;31:2260-2264)，Oncogene (2022;41:4877-4892)和EMBO report（2015;16:1563-80）等发表系列论文。

在这些研究过程中，他们意外地发现多种细胞系的培养上清液中存在PTEN蛋白，并通过系列实验证实，跨膜emp24结构域蛋白10（TMED10）识别在物种间高度保守的PTEN蛋白的274位的色氨酸（W274）介导PTEN分泌到细胞外。在接种到C57BL/6J小鼠皮下的黑色素瘤B16-F10的间质液（TIF）中存在大约22 ng/ml的PTEN，随后证实这些PTEN主要来源于肿瘤细胞，并确认分泌的PTEN发挥肿瘤抑制作用。在此基础上，利用多种肿瘤模型发现分泌的PTEN能够显著抑制肿瘤的生长，且不依赖于其经典的磷酸酶功能。

尤其是，他们直接瘤内注射体外重组的PTEN蛋白，发现瘤内注射PTEN的半衰期约为7小时，并表现出剂量依赖性的肿瘤抑制作用，且与PTEN的磷酸酶活性无关。进一步研究发现分泌PTEN的肿瘤抑制功能依赖于肿瘤免疫微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）。分泌PTEN使得TAMs从免疫抑制表型（M2）重编程为促炎表型 (M1)，重编程的TAMs进而增强肿瘤微环境中的CD8+ T细胞与NK细胞的抗肿瘤功能，实现对肿瘤的抑制。

为了解析PTEN导致巨噬细胞重编程的分子机制，他们从包含1920个跨膜蛋白（TMPs）的文库中，筛选到一个候选蛋白PLXDC2。PLXDC2在巨噬细胞表面特异性表达，但不在中性粒细胞、T细胞或NK细胞中表达。进一步的系列体外实验和髓系特异性的Plxdc2缺失小鼠证实细胞外PTEN通过结合巨噬细胞表面的PLXDC2，激活JAK2-STAT1信号通路，进而介导巨噬细胞的抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。M2样TAMs已被证明介导肿瘤对多种治疗药物产生耐药性，包括像PD-1阻断这样的免疫治疗。为此，他们发现PTEN或PD-1阻断抗体单药治疗均可减少多种肿瘤的大小，且联合PTEN/抗PD-1治疗效果最为显著。值得注意的是，PD-1阻断并不影响TIFs、淋巴结或血液中的细胞外PTEN的水平，但PTEN治疗提高了体内抗PD-1治疗的疗效。

综上所述，该研究发现PTEN发挥细胞因子样作用。它通过非经典分泌通路分泌至细胞外，通过与肿瘤免疫微环境中的巨噬细胞表面PLXDC2结合，经PTEN-PLXDC2-JAK2-STAT1轴线重编程肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤进展。该研究在揭示了PTEN影响肿瘤免疫微环境的新机制的同时，为靶向PTEN的肿瘤治疗提供了理论基础。

模式图（Credit: Developmental Cell）