《科学》子刊：中国科学家发现，补充多不饱和脂肪酸或可克服肿瘤对免疫治疗的耐药！

近年来，通过膳食补充特定营养素是一个极具吸引力的肿瘤治疗策略[1]，特别是多不饱和脂肪酸。现有研究表明，多不饱和脂肪酸不仅可以促进间质细胞介导的肿瘤免疫抑制[2]，还可以增强CD8阳性T细胞介导的抗肿瘤免疫[3]。

不过，补充多不饱和脂肪酸在肿瘤免疫中的作用仍存在争议。此外，补充多不饱和脂肪酸是否通过影响肿瘤细胞代谢进而调节抗肿瘤免疫反应，仍有待进一步探究。

近年来，免疫检查点抑制剂在癌症免疫治疗中取得了巨大的临床突破；然而，只有少部分（10-35%）患者可以从这种治疗中获得持续的临床疗效[4]。越来越多的证据表明，多种癌症对免疫检查点抑制剂产生原发性和适应性抵抗[5]。因此，迫切需要开发新的治疗策略来增强免疫治疗的疗效和克服免疫治疗的耐药性。

近日，中国科学技术大学/海军军医大学王红阳院士/杨文研究员课题组发现，ATP-柠檬酸裂解酶的肿瘤免疫调节作用，并提供了通过靶向抑制ATP-柠檬酸裂解酶或补充多不饱和脂肪酸克服肿瘤免疫治疗抵抗的新策略[6]。这项研究以封面文章发表在《科学·进展》杂志上，向威、吕洪伟、杏福雪、孙校炎为共同第一作者。

论文首页截图

《科学·进展》杂志同期还邀请美国宾夕法尼亚大学免疫学家Roddy O'Connor博士对该工作进行了焦点评论[7]。他认为，该研究揭示了一种非常有前景的肿瘤联合治疗策略，可以重振免疫治疗耐药肿瘤中T细胞的肿瘤杀伤功能。此外，该研究为靶向抑制ATP-柠檬酸裂解酶药物的研发和快速、有效的临床转化提供了强有力的支持。

《科学·进展》封面图为富含ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸的代表性食物。膳食补充多不饱和脂肪酸有望成为一种克服肿瘤免疫治疗抵抗的新策略

研究者发现与免疫缺陷小鼠相比，在免疫功能健全的小鼠中，靶向抑制ATP-柠檬酸裂解酶上调癌细胞中PD-L1免疫检查点的表达，从而诱导T细胞功能障碍，造成了单用ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂抗肿瘤效果不佳。

机制上，靶向抑制脂肪酸从头合成限速酶ATP-柠檬酸裂解酶，驱动肿瘤细胞摄入过量多不饱和脂肪酸，导致脂质过氧化和线粒体损伤，进而引起线粒体DNA（mtDNA）泄漏，最终激活cGAS-STING先天免疫途径。

临床肿瘤样本分析提示，肿瘤ATP-柠檬酸裂解酶的表达水平与cGAS-STING通路激活和耗竭T细胞浸润呈负相关。重要的是，在胰腺癌、肝癌和黑色素瘤等多种肿瘤免疫治疗耐受模型中，均发现通过遗传或药物抑制ATP-柠檬酸裂解酶以cGAS依赖的方式逆转了肿瘤对抗PD-L1抗体治疗的耐药。

此外，与靶向抑制ATP-柠檬酸裂解酶类似，膳食补充α-亚麻酸（ALA）、花生四烯酸（ARA）和二十碳五烯酸（EPA）等多不饱和脂肪酸，同样可以显著增强抗PD-L1抗体治疗的效果。

模式图[7]

总的来说，该研究揭示了ATP-柠檬酸裂解酶通过调节cGAS-STING通路调控肿瘤免疫的新机制，更重要的是提供了一种通过靶向抑制ATP-柠檬酸裂解酶或补充多不饱和脂肪酸打破免疫检查点抑制剂耐受的新策略。

参考文献：

1.E. Dierge, E. Debock, C. Guilbaud, et al. Peroxidation of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids in the acidic tumor environment leads to ferroptosis-mediated anticancer effects. Cell Metab. 33, 1701-1715.e1705 (2021).

2.X. Chen, Y. Liu, Y. Wang, et al. CYP4F2-Catalyzed Metabolism of Arachidonic Acid Promotes Stromal Cell-Mediated Immunosuppression in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Res. 82, 4016-4030 (2022).

3.C. B. Nava Lauson, S. Tiberti, P. A. Corsetto, F. Conte, et al. Linoleic acid potentiates CD8(+) T cell metabolic fitness and antitumor immunity. Cell Metab. 35, 633-650.e639 (2023).

4.E. B. Garon, N. A. Rizvi, R. Hui, N. Leighl, et al. Investigators, Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 372, 2018-2028 (2015).

5.A. J. Schoenfeld, M. D. Hellmann, Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Cell 37, 443-455 (2020).

6.Xiang W, Lv H, Xing F, et al. Inhibition of ACLY overcomes cancer immunotherapy resistance via polyunsaturated fatty acids peroxidation and cGAS-STING activation. Sci Adv. 2023;9(49):eadi2465. doi:10.1126/sciadv.adi2465.

7.O'Connor RS. Checkmate: Metabolic flexibility with a STING in its tail. Sci Adv. 2023;9(49):eadm6816. doi:10.1126/sciadv.adm6816