Cell：独特的三维基因组特征为治疗后窝A组室管膜瘤提供潜在的新靶点

后窝A组室管膜瘤（posterior fossa group A ependymoma, PFA室管膜瘤）是一种罕见的、对治疗有耐药性的儿童中枢神经系统肿瘤，起源于大脑和脊髓。由于缺乏有效的治疗方法，它们是复发率最高、预后最差的儿童癌症。

在一项新的研究中，来自贝勒医学院、德克萨斯州儿童医院、卡尔加里大学和麦吉尔大学等研究机构的研究人员确定了PFA室管膜瘤基因组中称为TULIPs的独特三维特征，这些特征最终可能成为开发更有效疗法的靶点。相关研究结果于2024年7月9日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“TULIPs decorate the three-dimensional genome of PFA ependymoma”。

论文共同通讯作者、贝勒医学院和德克萨斯州儿童医院的Marco Gallo教授说，“PFA室管膜瘤是致命的。针对这些肿瘤的有效治疗方法研发进展甚微，其原因之一是大多数PFA室管膜瘤缺乏驱动肿瘤生长的明确基因突变。由于没有明确的基因靶点，我们无法设计特定的疗法，因此我们研究了这种肿瘤的另一个方面，即DNA在细胞核内的排列方式。”

论文共同通讯作者、麦吉尔大学健康中心的Nada Jabado博士说，“我们的研究源于一个简单的事实：PFA室管膜瘤通常在非常年幼的儿童中被诊断出来，而且没有有效的治疗方法。放疗是目前唯一可用的治疗方法，但效果不佳，而且会导致严重的发育和认知问题。这是我们希望改变的现实。”

揭示肿瘤细胞基因组的三维结构

人体内的每个细胞都有大约6.6英尺（2米）长的线性DNA，这些DNA被储存在细胞核中，使细胞能够方便地获取最常用的基因，并将不常用的基因放在一边。这就像整理衣橱一样，最常用的衣服放在前面，很少穿的衣服放在后面。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.06.023

为了适应狭小的细胞核，长长的DNA分子被折叠、扭曲、绕圈，从而形成特定的三维构象，有的地方更紧密，有的地方更松弛，最终可以帮助细胞表达执行任务时所需的基因。

在这项研究中，这些作者仔细观察了他们可以称之为 PFA室管膜瘤细胞基因组（细胞中发现的整套 DNA 指令）的“地理位置”。

论文共同通讯作者、贝勒医学院和德克萨斯州儿童医院的Michael D Taylor教授说，“我们研究了PFA室管膜瘤细胞在三维空间中组织DNA的独特方式，即在通常相距甚远的基因组区域之间协调强烈的相互作用。我们发现了其他类型的小儿脑癌中不存在的特定区域，这些区域在可预测的基因组位置反复出现。我们将它们命名为 TULIPs，即PFA室管膜瘤细胞中的 B 型超长相互作用（Type B Ultra-Long Interactions）。”

这些作者利用Hi-C技术剖析了PFA室管膜瘤整个基因组的三维结构，并将其与来自不同肿瘤类型和非恶性组织的大量样本进行了比较。在这一过程中，TULIPs出现在非常紧密的DNA特定区域，因此难以接近，这表明细胞可能不会经常使用该个区域中的基因。

Gallo教授解释说，“TULIPs还倾向于在很远的距离上相互影响。一个TULIP可能位于染色体的末端，而另一个TULIP可能位于同一染色体的另一端，它们会以惊人的力量找到相互影响的途径。不同染色体上的 TULIPs也能相互聚合并产生强烈的相互作用。我们还发现，TULIPs以外的区域总体上看起来更松弛。这一点非常重要，因为TULIPs与细胞的功能息息相关。”

潜在可操纵的化学标签

根据这些研究结果，TULIPs在组蛋白H3K9上携带一个可以作为一种化学标签的甲基，其中组蛋白是一种与DNA结合的蛋白。事实上，当这些作者抑制 H3K9 在来自PFA室管膜瘤患者的体外培养物中的这种化学标签时，他们发现 TULIPs 之间的相互作用减弱，PFA室管膜瘤细胞的存活能力受损。这些观察结果表明，TULIP相互作用对PFA室管膜瘤细胞的存活非常重要，从而为治疗开辟了新的潜在靶点。

Jabado博说，“我们认为，TULIPs是癌症发展早期存在于祖细胞中的短暂结构，其中祖细胞是干细胞的后代，在成熟细胞形成之前就已存在。然而，要了解TULIPs产生和介导癌细胞行为的机制，还需要更多的研究。通过进一步研究这一机制，我们或许能够探索出清除它们的治疗策略，以促进肿瘤的消除。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Michael J. Johnston et al. TULIPs decorate the three-dimensional genome of PFA ependymoma. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.06.023.