Cell Death & Differ：广东医科大学唐靖等团队发现EGFR通过CEBPβ依赖的PGLYRP1诱导来协调中性粒细胞活化和NETosis
来源：iNature 2026-02-06 09:46
该研究识别出表皮生长因子受体（EGFR）是细胞外陷阱形成（NETosis）的关键中性粒细胞内在调节因子。为减轻脓毒症中中性粒细胞驱动的免疫病理损伤提供了潜在的治疗靶点。
脓细胞过度活化及细胞外陷阱（NET）释放是脓毒症中驱动系统性炎症与器官损伤的关键因素，但其上游调控通路尚未完全阐明。
2026年1月15日，广东医科大学唐靖，钟翰辉和南方医科大学张奕文共同通讯在 Cell Death & Differentiation 在线发表题为EGFR orchestrates neutrophil activation and NETosis via CEBPβ-dependent PGLYRP1 induction的研究论文。
该研究识别出表皮生长因子受体（EGFR）是细胞外陷阱形成（NETosis）的关键中性粒细胞内在调节因子。脓毒症患者中性粒细胞中EGFR表达显著升高，且与疾病严重程度相关。在小鼠中特异性敲除中性粒细胞EGFR可通过减轻细胞因子风暴、组织损伤及细胞外陷阱形成，改善多微生物脓毒症后的存活率。
机制上，EGFR与CCAAT/增强子结合蛋白β（CEBPβ）结合，并募集丝裂原活化蛋白激酶14（MAPK14）磷酸化CEBPβ，促进其核定位及肽聚糖识别蛋白1（PGLYRP1）的转录激活。升高的PGLYRP1进而通过自分泌方式结合髓系细胞表达的触发受体-1（TREM-1），放大细胞外陷阱释放，形成正向炎症环路。给予重组PGLYRP1或强制过表达CEBPβ可逆转EGFR缺失所赋予的保护作用，证实了该通路的核心地位。
这些结果揭示了一条未被认识的EGFR–MAPK14–CEBPβ–PGLYRP1–TREM1信号轴，其将受体信号与病理性细胞外陷阱形成联系起来，并为减轻脓毒症中中性粒细胞驱动的免疫病理损伤提供了潜在的治疗靶点。
脓毒症仍然是全球范围内导致死亡的主要原因，其驱动因素并非仅源于感染失控，更在于宿主反应失调所引发的危及生命的器官功能障碍。
尽管支持治疗的进步已逐步降低脓毒症相关死亡率，但其全球发病率持续上升，每年新增数百万病例，且幸存者中长期并发症的负担依然存在。大多数死亡归因于涉及肺、心脏、肾脏及中枢神经系统的继发性器官衰竭，这反映了该综合征中免疫失调的严重后果。
脓毒症的免疫病理学特征表现为过度炎症与显著免疫抑制之间矛盾的相互作用。中性粒细胞是脓毒症中不可或缺的早期反应细胞，但过度激活时可转变为致病性细胞。除了释放活性氧（ROS）和蛋白水解酶外，中性粒细胞的一个关键效应机制是形成中性粒细胞胞外陷阱（NET），即释放出装饰有抗菌蛋白的染色质以固定病原体。
尽管NET在原理上具有保护作用，但其不受控的释放会导致血管渗漏、微血栓形成、弥散性血管内凝血及多器官损伤——这些均是脓毒症相关死亡率的标志。虽然NET已被认为是脓毒症发病机制的关键介质，但驱动病理性细胞外陷阱形成（NETosis）的上游受体仍不清楚。
模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation ）
表皮生长因子受体（EGFR）是一种受体酪氨酸激酶，以其在上皮生物学和癌症中的作用而广为人知，近期研究提示其参与免疫调控。包括本团队在内的先前研究表明，EGFR影响炎症信号传导及中性粒细胞寿命，但中性粒细胞内在的EGFR是否直接调控NET形成及脓毒症结局尚未阐明。
本研究首次发现EGFR是脓毒症中中性粒细胞激活及细胞外陷阱形成（NETosis）的一个先前未被识别的驱动因子。通过使用患者样本、中性粒细胞特异性基因敲除小鼠及机制分析，作者证实EGFR募集MAPK14以磷酸化CEBPβ，进而转录激活肽聚糖识别蛋白1（PGLYRP1）。升高的PGLYRP1进一步结合髓系细胞表达的触发受体-1（TREM-1），从而放大NET释放，形成一个加剧组织损伤和器官功能障碍的正反馈炎症环路。
综上所述，这些发现揭示了一条新的EGFR-MAPK14-CEBPβ-PGLYRP1-TREM1轴，该轴将受体信号传导与中性粒细胞驱动的免疫病理学联系起来，为脓毒症提供了机制见解及可行的治疗靶点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01660-6
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