研究揭示新辅助化疗重塑直肠癌肿瘤微环境及潜在治疗机制

中山大学附属第六医院肛肠外科任东林、林宏城团队在结直肠癌领域的最新研究成果“Cancer-associated fibroblasts undergoing neoadjuvant chemotherapy suppress rectal cancer revealed by single-cell and spatial transcriptomics”以原创论著的形式在Cell Reports Medicine正式发表。

该研究与深圳华大生命科学研究院刘石平研究员团队、华南理工大学生物科学与工程学院王菊芳教授团队合作完成。附属第六医院黄亮副主任医师、博士后陈华显为论文共同第一作者，附属第六医院任东林教授、林宏城副主任医师为共同通讯作者。

结直肠癌是全球第三大最常见的恶性肿瘤。在中国，直肠癌患者所占的比例高于西方国家。局部进展期直肠癌患者接受新辅助化疗，可显著提高手术切除率，降低局部复发率，并可规避放疗带来的风险。

肿瘤免疫微环境显著地影响肿瘤治疗效果。越来越多的研究指出新辅助化疗不仅具有化疗药物对肿瘤细胞的直接杀伤作用，而且还参与调节肿瘤微环境，启动抗肿瘤免疫，从而实现肿瘤治疗作用。另外新辅助化疗的疗效不佳也与肿瘤微环境的免疫抑制相关。然而，新辅助化疗的免疫调节作用机制尚不清楚。

考虑到上述问题，任东林、林宏城团队招募了29例直肠癌患者，在新辅助化疗前后分别取样，并对样本进行了单细胞转录组测序和空间转录组测序。研究团队根据疗效将样本分为CR（完全缓解）、PR（部分缓解）和NR（无明显缓解）三个分组进行治疗前后和不同疗效之间的多维度分析，构建了肿瘤微环境在新辅助化疗前后动态变化的细胞图谱，实现肿瘤微环境如何影响新辅助化疗疗效的系统研究。

研究团队首次发现新辅助化疗对微环境中的多种细胞成分产生了重要影响，并和疗效相关。值得注意的是，研究团队发现肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在新辅助化疗中被明显重塑，分化出了新的细胞亚型，揭示了CAFs亚群的复杂性以及肿瘤促进和免疫激活的双重作用。一方面，一部分的CAFs（CAF_PI16、CAF_SLIT2和CAF_ADAM28）与新辅助化疗疗效相关，且这些CAFs可通过分泌CXCL12、SLIT2和DCN对CD8+效应T细胞和树突状细胞进行富集和活化，进而发挥抗肿瘤免疫，抑制肿瘤的进展。另一方面，部分CAF亚群表达大量与血管生成、ECM重塑、EMT和肿瘤侵袭等促肿瘤功能相关基因。研究团队观察到CAF_FAP通过MIR4435 - 2HG增强肿瘤EMT，并与较差的新辅助化疗疗效相关。

研究示意图

综上所述，该研究首次通过单细胞测序联合空间转录组技术，阐明了新辅助化疗重塑直肠癌肿瘤微环境的过程，创新性地提出了成纤维细胞与新辅助化疗免疫应答的关系及机制，为直肠癌新辅助化疗机制研究及转化研究领域提供了重要的途径和思路，为进一步探索更有效的肿瘤新辅助治疗策略提供了新方向。