Neuron | 朱英杰团队发现外侧隔核脑区调控奖赏和甲基苯丙胺成瘾的关键机制

朱英杰团队通过单细胞转录组测序和新型空间组学技术（MiP-seq），揭示了LS脑区的转录图谱，鉴定了其主要神经细胞类型及空间分布。研究团队通过光遗传技术选择性地激活LS不同类型神经元，发现LS^Esr1神经元通过去抑制（disinhibition）的方式激活VTA的多巴胺神经元，促进了多巴胺在伏隔核（NAc）的释放，是产生奖赏效应的关键细胞类型。

VTA-NAc通路是经典奖赏系统的核心，以往研究表明，自然奖赏（如美食和社交）和毒品（甲基苯丙胺等）都可以增加NAc脑区的多巴胺水平。有意思的是，研究团队发现LS也接收VTA多巴胺神经元投射，并且LS的多巴胺释放只有在毒品（甲基苯丙胺、阿片等）刺激后才会增加，提示LS的多巴胺释放更能代表毒品奖赏的特征。与之对应的是，失活LS^Esr1神经元可以消除甲基苯丙胺的奖赏效应，而不影响美食和社交奖赏，从而为特异地干预毒品成瘾提供了新的环路和细胞靶点。

进一步研究发现，长期暴露于甲基苯丙胺后LS^Esr1神经元的兴奋性增加，其原因是HCN1离子通道的表达发生上调。特异性敲除LS^Esr1神经元的HCN1通道，小鼠仍能体验到甲基苯丙胺的奖赏效应，但其对甲基苯丙胺的行为敏化则被消除。这一结果提示HCN1通道在甲基苯丙胺成瘾的发生发展中具有重要作用。考虑到调控LS^Esr1神经元不影响自然奖赏，靶向该群神经元和HCN1通道的治疗策略有可能是解决毒品成瘾的重要方向之一。