PNAS：肠道免疫细胞需要“糖”来激活抗感染反应

近几十年来，肠道疾病的发病率在全球范围内稳步上升。虽然广泛的研究提出饮食和肠道菌群的改变在其中发挥了主要作用，如：高糖高脂肪饮食会破坏肠道生态，增加炎症水平，以及饮食干预可以改善炎症性肠病等肠道相关疾病的结果；此外，病原微生物、共生微生物以及食物颗粒经常会挑战肠上皮屏障的完整性，但导致疾病的机制仍难以捉摸。

2022年8月15日，发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上的一项最新研究中，来自里斯本大学领导的研究团队从肠道免疫细胞的代谢物入手。他们发现肠组织驻留淋巴细胞的激活依赖其环境中葡萄糖的可用性。适量的葡萄糖可以调节这些免疫细胞的活性，以帮助宿主更快速清除肠道内的感染。该研究强调了均衡饮食对健康免疫反应的重要性，并为治疗炎症性肠道疾病提供了新的见解。

细胞代谢是一系列复杂的化学反应。为了维持生命，它们会根据局部环境的变化来调整代谢可用性，如饮食摄入；而代谢过程又与特定的细胞功能相关。这些功能会随着所需代谢物的可用性发生改变。如今，代谢紊乱在世界范围内日益流行，导致人体免疫功能变差，疾病丛生。

淋巴细胞是体积最小的免疫细胞，主要存在于循环的淋巴液中，它们是机体免疫应答功能的重要组成部分。循环中的淋巴细胞一生中大部分时间都在淋巴结中度过，那里有大量的可用能量。就好像是一个24小时的自助餐餐厅。这些细胞可以随时“饱餐一顿”，甚至在离开淋巴结去到全身循环时还要“打包一份食物”。

然而，还有一组驻留在肠道组织的淋巴细胞，即肠上皮内淋巴细胞（IEL），这个最丰富的免疫细胞群表达共受体CD8。

肠上皮屏障是微生物入侵的关卡。为了避免病原体的传播或异常激活（导致炎症性肠病等疾病），通常需要强大且经过精准调控的免疫反应。然而，肠上皮内淋巴细胞可没有循环淋巴细胞那样的“待遇”，但却担负着维持肠道屏障，保护宿主免受病原菌入侵，以及调节组织稳态和耐受性的重任。那么，肠道内的这些免疫细胞是如何做到的呢？

在这项新研究中，研究人员发现，肠上皮内淋巴细胞虽然保持在代谢活性受限和半激活状态下，但依然能很好地适应肠道环境。这些细胞比循环淋巴细胞能更快地产生能量，它们的活性直接受其环境中的代谢物（尤其是葡萄糖）的可用性调节。肠上皮内淋巴细胞会迅速吸收可用的葡萄糖，并随后生成丙酮酸盐，这种分子被用来产生能量。

在循环细胞中，外源葡萄糖会增加糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS），进而释放了肠上皮内淋巴细胞的代谢能力。

为了测试葡萄糖是否在对感染的免疫反应中发挥作用，研究人员使用了小鼠肠道感染模型。他们发现，在小鼠模型中，葡萄糖的局部可用性激活了肠上皮内淋巴细胞，从而更快速地清除了肠道寄生虫感染。此外，循环淋巴细胞的免疫激活与额外的葡萄糖无关。

这些结果表明，组织驻留淋巴细胞适应了它们的生存环境，其环境中的代谢物（尤其是葡萄糖）被用来调节对感染的反应。在存在炎症的情况下，葡萄糖通过糖酵解和相互依赖的氧化磷酸化刺激，导致组织驻留淋巴细胞被完全激活并发挥重要的抗菌活性。此外，通过增加饮食中的葡萄糖含量，可以增加肠上内皮淋巴细胞的活性和功能，这也为治疗提供了新的见解。反之，抑制葡萄糖代谢或重要的调节因子mTOR（雷帕霉素的靶点）会降低肠道免疫保护。

研究人员表示，一般的免疫抑制疗法都存在风险。因此，进一步了解道组织免疫细胞的激活要求，将提供对抗炎症性肠病等疾病的治疗潜力。此外，淋巴细胞调节肠道对营养感知反应的研究指出，高糖或高脂肪饮食会影响肠上皮内淋巴细胞的全身代谢反应，进而影响了宿主代谢健康。饮食均衡对健康的重要性可见一斑。