Cancer Discov：抗炎药物重塑肿瘤免疫环境增强免疫关卡阻断效果
来源：生物谷 2021-06-08 10:04
近日，曼彻斯特大学研究者在Cancer Discov杂志上发表了题为"Anti-inflammatory drugs remodel the tumor immune environment to enhance immune checkpoint blockade efficacy"的文章。确定提高免疫检查点阻断(ICB)疗效的策略仍然是一个主要的临床需要
近日，曼彻斯特大学研究者在Cancer Discov杂志上发表了题为"Anti-inflammatory drugs remodel the tumor immune environment to enhance immune checkpoint blockade efficacy"的文章。确定提高免疫检查点阻断(ICB)疗效的策略仍然是一个主要的临床需要。在这里，作者展示了广泛使用的非甾体和甾体抗炎药物靶向COX2/PGE2/EP2-4通路与ICB在小鼠癌症模型中的协同作用。作者利用双侧手术模型来区分治疗后不久的应答者和无应答者，并确定了应答者小鼠中由干扰素-γ驱动的急性转录重塑，这也与患者对ICB的益处有关。用COX-2抑制剂或EP2-4 PGE2受体拮抗剂单独治疗可迅速诱导这一反应程序，并与ICB联合应用，增加效应T细胞在肿瘤内的积聚。对来自多种癌症类型的患者来源的肿瘤碎片的治疗显示，肿瘤炎症环境发生了类似的转变，有利于T细胞的激活。作者的发现确立了COX-2/PGE2/EP2-4轴是一个独立的免疫检查点，也是一种容易翻译的策略，可以快速将肿瘤炎症状态从冷转热。
图片来源：https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34031121/
通过阻断PD(L)-1和CTLA-4靶向免疫抑制检查点的治疗在多种癌症类型中产生了前所未有的持久反应。尽管如此，由于对固有和获得性耐药机制知之甚少，许多患者对免疫检查点阻断(Icb)仍无反应。此外，危及生命的免疫相关不良事件(Irae)通常发生在相当大比例的患者中，并且仍然是icb使用的主要障碍，特别是在佐剂和新佐剂环境中。因此，临床上迫切需要通过设计包括联合疗法在内的改良治疗方案来更好地理解和治疗耐药机制。
肿瘤由多种免疫和非免疫细胞浸润，这些细胞的功能既有促肿瘤作用，也有抗肿瘤作用。这些对立的炎症介质的平衡在决定肿瘤进展和icb治疗结果中起着关键作用。因此，控制肿瘤炎症的味道代表了一种有吸引力的策略，通过与已知具有免疫刺激作用的癌症治疗相结合，或者通过直接抑制促肿瘤炎症，可以提高icb的疗效。环氧合酶(COX)-2及其下游酶产物前列腺素E2(PGE2)在癌症中普遍上调，与恶性肿瘤生长的多个方面有关，如增殖、血管生成、侵袭和转移。PGE2还被证明对免疫细胞功能具有多效性，越来越多的人认为它的促肿瘤作用是通过塑造肿瘤免疫环境来实现的。因此，癌细胞COX-2的表达和PGE2的产生直接抑制细胞毒性细胞功能和随后的获得性免疫反应，从而在肿瘤免疫逃逸中起主导作用，有利于促进肿瘤的炎症反应。此外，COX-2的表达与多种炎性介质的表达呈负相关，如CXCL9、CXCL10、颗粒酶B和干扰素-γ等。COX-2的表达与多种炎性介质的表达呈负相关，这些炎性介质的表达与cxcl9、cxcl10、颗粒酶B和干扰素-DNA等多种炎性介质的表达呈负相关。
因此，COX-2/PGE2通路是提高ICB疗效的一个有希望的靶点，可以被大量广泛使用的非甾体抗炎药物(NSAIDs)作为治疗靶点，如阿司匹林和选择性COX-2抑制剂。皮质类固醇还被认为通过抑制COX-2发挥部分抗炎作用。此外，皮质类固醇通常用于癌症患者的疼痛控制和治疗相关的副作用，包括icb诱导的irAEs。过去的试验已经测试了非甾体抗炎药作为单一疗法，或与细胞毒疗法联合使用，但未能显示总体存活率有显着改善。相反，最近的回顾性研究表明，非甾体抗炎药可能会提高接受ICB治疗的患者的总体存活率。更耐人寻味的是，回顾性分析还显示，停用icb并接受皮质类固醇治疗的患者的总体应答率与接受icb治疗的患者相似，在某些情况下甚至更高。
作者之前已经证明，在肿瘤细胞中以COX-2/PGE2轴为基因靶点会导致自发的免疫依赖性肿瘤控制，并将肿瘤微环境转变为对ICB反应允许的微环境。最近的其他研究也表明，以COX-2/PGE2为靶点治疗可以提高包括ICB在内的免疫治疗的疗效，尽管这一点仍需使用临床适用的方案进行测试。更重要的是，环氧合酶-2抑制和ICB之间假定的协同作用的潜在机制还不清楚。在这里，作者开始验证广泛使用的抗炎药可以被重新利用来调节肿瘤内免疫状态和提高ICB疗效的假设。作者发现选择性抑制COX-2/PGE2/EP2-4轴可以导致小鼠和人类肿瘤的肿瘤环境向有利于ICB疗效的方向快速重塑。
双侧手术模型揭示了与ICB反应相关的独特的免疫分子格局
图片来源：DOI： 10.1158/2159-8290.CD-20-1815
总之，在多个模型中，作者已经确定了COX-2/PGE2/EP2-4轴作为一个独立的免疫检查点的主要作用，该检查点可以被广泛使用的药物作为治疗靶点。在重要的临床意义上，作者在小鼠和人类癌症环境下的工作表明，抑制COX-2可以快速重塑肿瘤内免疫分子谱和燃料T细胞效应功能，而不是不加区别地限制炎症。总体而言，作者的发现与抗炎药物通过限制COX-2驱动的免疫逃避并使天平向癌症抑制性炎症倾斜来增强免疫控制的模型是一致的。因此，使用现成的抗炎药物对COX-2/PGE2轴进行药理抑制，对于调节肿瘤免疫环境，提高现有免疫靶向药物的疗效具有很大的潜力。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
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