《自然》子刊：肠道“性别”，长寿的秘诀！中国科学家发现，两性之间寿命差异的原因和对抗衰老药物反应不同的关键生物机制！

性别差异是一个永恒而又有趣的话题。比如，女性平均活得比男性要长。根据最新统计数据，这种男女平均寿命的差别在某些国家地区甚至超过10年。男女之间的老年健康状况也有显著不同，很多时候女性更容易受到老年相关疾病的困扰。

有趣的是，身体内不少组织器官，例如号称“第二大脑”的肠道，也有性别差异。早在2016年，科研人员就在果蝇这一常见的实验动物模型中发现了雌性和雄性各自的肠道，其大小、对外界刺激的响应、在衰老过程中的变化均有着明显的差异。

而你有没有想过，肠道的这种性别差异，竟然会关乎到寿命长短？

近期，一项发表在《自然·衰老》的研究有了有趣的发现[1]。研究者们发现，原来两性之间的寿命差异，竟然可能是看“肠道的性别”。当给雄性果蝇换上“雌性肠道”，原本无效的雷帕霉素也能让它们延命10%之久了！而换上“雄性肠道”的雌性果蝇，更是直接获得了延命buff。

这项研究揭示了两性之间寿命差异的原因和对抗衰老药物反应不同的关键生物机制。同时，通过巧妙的实验设计，在衰老模型果蝇上发现了通过转换肠道的性别能延长个体的寿命。此前奇点曾报道的另一项有关衰老研究也是来自同一科研团队。

研究的第一兼通讯作者吕宇轩博士表示：“两性不仅在寿命长度和衰老相关疾病发病率有明显不同，而且在对很多已知有“抗衰老”成效的饮食、药物、基因疗法都表现出令人惊讶的差异。我们希望通过整合两性各自的独特优势，令男性能活得和女性一样长，而老年女性则能像同龄男性一样健康。”

题图

众所周知，性别差异是一个非常重要的科学问题，但由于两性之间生理学和社会学差异的复杂性，包括在性染色体、性激素含量和社会行为上的不同，要找出衰老与性别背后的关键生物机制实属于“超纲难点”。

在针对果蝇的研究中，研究者们发现，实验室环境下，果蝇有着和人类类似的两性寿命差异，即雌性比起其雄性同伴活得更久。同时，雌性果蝇对抗衰老“神药”雷帕霉素有更显著的寿命延长反应。但是药物对雌雄果蝇体内的下游分子信号（p-S6K）有着类似的作用，表明两性对雷帕霉素反应不同的原因不能归因于药效动力学（PD）。

雷帕霉素只对雌性果蝇起到寿命延长效果，即使药物对雄性有着与雌性相同的下游信号抑制效果

有意思的是，虽然雌性果蝇活得更长，但在老年时的肠道肿瘤发生率却比同龄的雄性要高。这说明果蝇和人类一样，雌性虽活得久但在老年时更容易“饱受”疾病困扰。

而雷帕霉素能有效地降低老年雌性果蝇的肠道肿瘤发生率，使其达到没有喂食雷帕霉素的老年雄性果蝇的水平。可是，雷帕霉素并不能改善原来就比较健康的老年雄性肠道。

雌性果蝇在老年时更容易得肠道肿瘤，而喂食雷帕霉素能有效的降低老年雌性的肠道肿瘤发生率，使其达到与正常老年雄性的水平

进一步实验发现，雌性果蝇肠道的细胞自噬水平相对雄性来说较低，利用RNA干扰手段降低雌性果蝇肠道中的细胞自噬水平，发现对其肠道健康和寿命没任何影响。但是以相同手段降低雄性的细胞自噬水平会导致其肠道肿瘤增加和寿命缩短。表明雌雄两性肠道中不同的细胞自噬水平很有可能调控果蝇的健康和寿命。

另外，研究者们也分析了近几年很火的肠道微生物群在衰老中的变化，结果发现雄性中肠菌的丰度和多样性具有比雌性高出一个数量级的差异，暗示肠道微生物群可能也对两性生物差异有一定影响。但是，雷帕霉素治疗后，不同性别肠道微生物变化并无差异，说明雷帕霉素延长寿命的效果可能不是因为肠道中微生物群的作用。

肠道中组蛋白蛋白水平展示出性别差异和对雷帕霉素处理后不同的反应，反之肠道微生物群只展示出性别差异

最后，研究者们运用巧妙的遗传学手段，在不改变果蝇整体性别、不影响其生殖能力的前提下，使肠道细胞性别转换，培育出具有异性肠道的超级果蝇。

令人兴奋的是，原本对雷帕霉素没反应的雄性，在获得雌性肠道后对雷帕霉素有显著反应，能延长约10%的寿命，且其体态和生殖能力并没有受到影响。而另一方面，获得雄性肠道的雌性即使在不使用药物的情况下也同样能长寿，其寿命能达到与使用雷帕霉素延寿的普通雌性一样。

通过被精确转换肠道细胞性别而具有异性肠道的果蝇能获得长寿的好处

总而言之，这项研究不仅揭示了控制衰老寿命和对药物反应这些性别差异的关键因素，也突破性地发现仅仅转换肠道的性别就能延长个体寿命。本研究资深作者 Linda Partridge 教授表示：“性别可能是抗衰老药物有效性的一个决定性因素。了解具有性别特异性治疗药物的反应过程将推动个性化医疗更好地发展。”

参考文献 

[1]https://www.nature.com/articles/s43587-022-00308-7