Nature：靶向SWI/SNF ATP酶有望治疗对增强子成瘾的癌症

2021年12月30日讯/生物谷BIOON/---虽然科学家们已确定了几个驱动前列腺癌的基因，但是在一项新的研究中，来自美国密歇根大学的研究人员揭示了控制绳线的木偶主人。这些绳线是致癌基因，比如雄激素受体、FOXA1、ERG和MYC。木偶主人是一种称为SWI/SNF的染色质重塑复合物，它控制着DNA的排列和压缩以适应细胞核的方式。这种染色质重塑复合物的一种关键亚基提供能量来解开DNA，以提供对提高癌症驱动基因表达的增强子的访问。相关研究结果于2021年12月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer”。

在这项新的研究中，这些作者证实SWI/SNF复合物促进了对增强子的访问，致癌基因可以与增强子结合并驱动癌症的下游基因表达。降解该复合物的一种亚基可以阻断致癌基因，就像切断木偶主人的绳线。这些发现揭示了一种治疗由不同基因驱动因素推动的前列腺癌的新方法，这些基因驱动因素总共占所有前列腺癌的90%以上。

在人类细胞中，DNA被紧紧地包裹在组蛋白上，它们一起被统称为染色质。这些组蛋白成为所有基于DNA的过程的物理障碍。专门的蛋白复合物已经发进化出来，它们通过消耗能量调节DNA的物理状态以实现它的功能激活。这些复合物与称为转录因子的DNA结合调节因子密切配合，以赋予独特的细胞身份和功能。

论文通讯作者、密歇根大学密歇根转化病理学中心主任Arul M. Chinnaiyan博士说，“这是在癌症中首次证实阻断对染色质的访问可以作为治疗癌症的途径。通过压缩这些增强子周围的染色质，转录因子被阻止与驱动癌症的增强子结合。”

这些作者研究了几种表达不同致癌基因的前列腺癌模型。他们发现阻断SWI/SNF复合物减缓了癌细胞的生长，并诱导癌细胞死亡，特别是在FOXA1或雄激素受体驱动的前列腺瘤中。此外，这种阻断对良性前列腺细胞没有影响。基于此，他们开发出一种针对SWI/SNF ATP酶亚基SMARCA2和SMARCA4的蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）降解剂，称为AU-15330。

在正常发育中，SWI/SNF复合物是必不可少的。Chinnaiyan说，“正常细胞可以在默认的基因转录水平下生存，但癌细胞特别沉迷于这些增强子区域。它们需要访问这些增强子来提高致癌基因的表达。”

SWI/SNF复合物的组分在一些癌症中发生了突变，但在前列腺癌中很少发生。相比于SWI/SNF复合物的亚基发生突变的癌症，由雄激素受体或FOXA1驱动的前列腺癌对SWI/SNF降解剂更敏感。

Chinnaiyan说，“如果没有突变，并且只有致癌性的转录因子参与，前列腺癌细胞对SWI/SNF降解剂AU-15330非常敏感，甚至比该途径的一种组分发生突变的肺癌更敏感。我们发现让这种SWI/SNF复合物失去功能对某些癌症具有偏好性，而对正常细胞或正常组织没有毒性。这预示着使用靶向这一途径的化合物进行临床研究的前景良好。”

AU-15330是SWI/SNF ATP酶的特异性降解物，在结合增强子的转录因子驱动的癌症中表现出优先的细胞毒性。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04246-z。

这也表明有可能将这种方法用于治疗对致癌转录因子成瘾的其他类型的癌症，包括一些多发性骨髓瘤和其他血癌。

这些作者使用了印度公司Aurigene Discovery Technologies正在开发的SWI/SNF降解剂。这些化合物正被开发用于未来的临床试验。

Chinnaiyan及其团队将继续研究这种SWI/SNF复合物的生物学特性，帮助开发靶向这种复合物的化合物，并评估哪些其他癌症类型可能对这种方法有反应。对于前列腺癌，他们正在实验室中探索使用SWI/SNF降解剂与抗雄激素疗法的组合疗法。这种方法目前还没有进入临床试验。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Lanbo Xiao et al. Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04246-z.