NAR：揭示DNA环境影响吸烟相关癌症风险的分子机制

吸烟会通过损伤机体DNA来引起癌症，目前科学家们对肺癌的测序工作发现了与暴露烟草烟雾致癌物苯并[a]芘(benzo[a]pyrene)有关的突变特征，苯并[a]芘能在细胞中代谢成为苯并[a]芘二醇环氧化物(BPDE,benzo[a]pyrene diol epoxide )，并与鸟嘌呤核苷酸产生反应形成大体积的BPDE加合物（adducts），这些DAN加合物能阻断DNA的转录和复制，影响细胞功能和存活，并能在人类细胞中被核苷酸切除修复通路所修复。

近日，一篇发表在国际杂志Nucleic Acids Research上题为“The epigenetic landscape shapes smoking-induced mutagenesis by modulating DNA damage susceptibility and repair efficiency”的研究报告中，来自耶路撒冷希伯来大学等机构的科学家们通过研究绘制出了这些损伤图谱，从而揭示了机体DNA组织和化学修饰的特殊方式能影响烟草烟雾对其的损伤程度、损伤修复的程度以及最终会形成多少突变。

具体而言，更为开放和活跃的DNA区域更容易受损但也更善于进行自我修复，从而帮助预防突变发生，然而，在修复效率较低的区域中，损伤会导致突变产生，进而驱动癌症发生，这项研究强调了机体DNA的环境影响吸烟相关肺癌风险的分子机制。文章中，研究人员分析了DNA的结构和化学修饰如何影响烟草烟雾所引起的DNA损伤以及机体如何对其进行修复，这一研究突破或能帮助解释吸烟如何导致肺癌。

全文的图形摘要

这项研究中，研究人员重点关注了苯并[a]芘，其是烟草烟雾中一种有害的化学物质，当被机体处理后，其就会转变为BPDE，进而与DNA结合并破坏其正常功能最终导致细胞损伤；利用先进的基因组学工具，研究人员发现：1）DNA的环境很重要，某些DNA区域，尤其是那些更开放且更活跃的区域更容易受损但也更容易被细胞所修复；2）转录因子能帮助或损伤：能调节基因活性的蛋白质有时会保护DNA免受损伤，但在其它情况下，其或许会让DNA更加脆弱；3）有效的修复很关键：能更好修复的DNA区域往往会积累较少的突变，即使其最初遭受的损伤更大。

这项研究强调了，在确定突变是否会形成时，机体修复DNA损伤的能力要比损伤的数量更为重要，这些研究发现或能为揭示吸烟相关突变形成的机制提供新的见解，或许有望帮助指导未来癌症的预防和疗法策略的制定。因此，当损伤和修复以相反的方向驱动突变发生时，最终的突变模式似乎是由修复的效率而并非潜在损伤的频率所决定的。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Elisheva E Heilbrun, Dana Tseitline, Hana Wasserman, et al. The epigenetic landscape shapes smoking-induced mutagenesis by modulating DNA damage susceptibility and repair efficiency, Nucleic Acids Research (2025). DOI: 10.1093/nar/gkaf048