Nature：IL-27——肿瘤免疫治疗的新突破，增强T细胞活力的关键因子！

肿瘤免疫治疗的新曙光

肿瘤免疫治疗已经成为现代癌症治疗的重要组成部分。通过激活患者自身的免疫系统，特别是调动T细胞等免疫细胞对抗肿瘤，免疫治疗为许多癌症患者带来了新的生机。尤其是免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在多种癌症中展现了显著的疗效，改变了传统的治疗模式，为癌症患者带来了突破性的进展。

然而，尽管免疫治疗取得了令人瞩目的成就，但仍有大量患者未能从中获益。临床实践中，免疫治疗并非对所有患者有效，这背后隐藏着许多复杂的机制。一项关键原因在于肿瘤免疫微环境（TME）的复杂性，肿瘤细胞往往能够通过免疫逃逸机制避免免疫系统的攻击。例如，肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞和分子，尤其是免疫检查点分子（如PD-1和CTLA-4），通过阻止T细胞的激活和效能，使得免疫系统在肿瘤面前失去战斗力。

即便如此，免疫检查点抑制剂仍然是目前免疫治疗中最常见的策略。然而，只有部分患者能够从中获得持续的治疗效果。根据最新的研究数据，尽管PD-1/PD-L1抑制剂在一些肿瘤类型中产生了令人瞩目的反应，但大约70%的患者对这种治疗没有明显的反应。这一现象表明，免疫治疗的效果并不仅仅取决于肿瘤的类型，更受到个体免疫反应的差异性、肿瘤免疫逃逸机制以及肿瘤微环境等多重因素的影响。

此外，免疫治疗的副作用也是一个不可忽视的问题。尽管相比传统化疗，免疫治疗的副作用较小，但它仍可能引起免疫系统过度激活，导致免疫相关的毒性反应，甚至危及患者的生命。因此，寻找新的免疫调节因子和治疗方法，能够增强免疫治疗效果并减少毒性，成为当前肿瘤免疫治疗研究的焦点之一。

CD8⁺ T细胞：肿瘤免疫中的关键角色

CD8⁺ T细胞，作为免疫系统中的“杀手细胞”，在抗肿瘤免疫中扮演着至关重要的角色。它们通过识别并杀伤肿瘤细胞，直接执行肿瘤的免疫清除任务。具体来说，CD8⁺ T细胞通过其T细胞受体（TCR）识别肿瘤细胞表面特有的抗原，启动细胞毒性反应，释放细胞毒性分子如穿孔素和格朗津B（GZMB），这些分子能够有效杀死肿瘤细胞，从而抑制肿瘤的生长。

尽管CD8⁺ T细胞在肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用，但它们面临着肿瘤微环境（TME）中的重重挑战。在肿瘤的免疫逃逸过程中，肿瘤细胞通过一系列复杂的机制抑制CD8⁺ T细胞的功能和持久性。研究表明，肿瘤微环境往往充斥着免疫抑制分子，这些分子能通过调节免疫检查点（如PD-1和CTLA-4）降低CD8⁺ T细胞的活性。此外，肿瘤细胞通过分泌免疫抑制性细胞因子，改变TME中的细胞组成，使得CD8⁺ T细胞的功能进一步受到抑制，甚至引发免疫耐受。

更令人担忧的是，肿瘤中的CD8⁺ T细胞可能会逐渐进入“衰竭”状态。研究发现，在肿瘤免疫逃逸的过程中，CD8⁺ T细胞可能表现出一系列功能性缺陷，表现为细胞毒性分子如GZMB的表达下降以及免疫标记物如PD-1的上调，这使得这些T细胞无法有效清除肿瘤细胞。尤其是在持续的抗原刺激下，CD8⁺ T细胞逐渐出现功能衰竭现象，无法维持持久的抗肿瘤反应。这一现象是肿瘤免疫治疗面临的一个巨大难题。

IL-27：免疫调节因子的潜力

IL-27（白细胞介素-27）是一种由EBI3和p28亚基组成的异二聚体细胞因子，属于IL-6/IL-12细胞因子家族。它在免疫反应中的作用非常独特，不仅参与T细胞的活化与分化，还通过细胞内信号传导增强免疫系统对肿瘤的应答。IL-27的免疫学特性使其成为肿瘤免疫治疗的一个潜力巨大的靶点。

IL-27最初被认为在调节免疫反应中发挥多方面作用，特别是对CD4⁺ T细胞的影响。然而，最新的研究揭示，IL-27对CD8⁺ T细胞的功能也至关重要。在肿瘤免疫中，IL-27通过直接作用于肿瘤特异性CD8⁺ T细胞，促进这些细胞的活性和持久性，从而增强其抗肿瘤能力。研究数据表明，在小鼠模型中，IL-27的存在显著提升了肿瘤特异性CD8⁺ T细胞的数量和功能。具体来说，IL-27能够增强CD8⁺ T细胞的增殖，并通过增加GZMB等细胞毒性分子的表达，增强这些细胞的杀伤肿瘤细胞的能力。

IL-27在肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用，特别是在促进CD8⁺ T细胞的激活、增殖和效能方面（Credit: Nature）

IL-27与CTLs在人体肿瘤中的相关性：在人体黑色素瘤的TCGA-SKCM数据库中，使用Spearman相关性分析，研究了75种免疫相关细胞因子与CD8⁺细胞毒性T细胞（CTLs）标志基因（CTLsig）表达的关系。结果显示，IL-27的表达与CTLsig呈显著正相关，表明IL-27可能在调节肿瘤免疫反应中起到关键作用。

MC38小鼠模型中的IL-27和IL-27RA表达情况：通过UMAP可视化分析，展示了MC38肿瘤模型中CD45⁺细胞的分布情况，并且分析了Il27和Il27ra的表达。结果表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和T细胞中均表达IL-27和IL-27RA，提示IL-27在肿瘤免疫反应中的重要作用。

IL-27对肿瘤免疫反应的影响：在小鼠MC38肿瘤模型中，使用抗IL-27抗体进行治疗，结果显示：

肿瘤生长：IL-27治疗显著抑制了肿瘤生长

CTL频率和CD8⁺T细胞/Treg细胞比例：IL-27治疗组的CTL频率显著增加，CD8⁺T细胞与Treg细胞的比例也得到了改善，表明IL-27有助于促进有效的抗肿瘤免疫反应。

CTL激活标志物表达：IL-27治疗组CTLs的激活标志物表达显著提高，表明IL-27增强了CTLs的活性。

RPL18特异性CTL频率：IL-27治疗组中，RPL18特异性CTL的频率和绝对数目明显增多，表明IL-27对肿瘤特异性CTL的扩增具有重要作用。

GZMB表达：IL-27治疗组RPL18特异性CTL中GZMB的表达也显著增加，表明IL-27增强了CTL的细胞毒性功能。

IL-27对CD8⁺ T细胞的影响：在IL-27RA基因缺失的小鼠模型中（Il27rafl/fl Cd8-cre与Il27raWT/WT Cd8-cre小鼠），研究发现IL-27RA的缺失导致CD8⁺ T细胞在肿瘤中的频率和效应分子（如GZMB）的表达下降，肿瘤生长也加速。这进一步表明IL-27通过直接作用于CD8⁺ T细胞，是抗肿瘤免疫反应的重要调节因子。

IL-27的作用通过其在细胞内的信号传导途径实现，尤其是通过激活STAT1和STAT3这两种关键的转录因子。研究显示，IL-27通过其受体IL-27RA（白细胞介素-27受体α）与gp130（白细胞介素-6受体相关蛋白）结合后，启动JAK-STAT信号通路，特别是STAT1和STAT3的激活。这一过程促进了CD8⁺ T细胞的增殖、效应分子的产生（如GZMB和IFN-γ），并增强了这些细胞在肿瘤微环境中的持久性。此外，IL-27还能通过增强SCA-1等标记物的表达，促进CD8⁺ T细胞向具有更强记忆功能的效应细胞转化，从而提高其抗肿瘤的持续性和效率。

更重要的是，IL-27不仅通过增强CD8⁺ T细胞的直接抗肿瘤效应来发挥作用，它还能够抑制肿瘤微环境中免疫抑制因子的作用。研究显示，在IL-27的调节下，CD8⁺ T细胞的免疫逃逸标志物（如PD-1）的表达得到抑制，减少了CD8⁺ T细胞的“衰竭”现象，从而保持了它们的高效杀伤功能。这表明，IL-27通过促进CD8⁺ T细胞的效能，同时限制了肿瘤免疫逃逸的能力，增强了整体的抗肿瘤免疫反应。

临床前景：IL-27的免疫治疗潜力

随着肿瘤免疫治疗的不断进步，IL-27作为一种新兴的免疫调节因子，展现出了巨大的治疗潜力。IL-27不仅能增强肿瘤特异性CD8⁺ T细胞的抗肿瘤效能，还能够改善肿瘤微环境，降低免疫耐受的发生。基于这一特点，IL-27在癌症免疫治疗中的应用前景值得关注，并且与现有的免疫检查点抑制剂的协同作用，为提高免疫治疗的整体疗效提供了新的思路。

研究数据显示，IL-27在小鼠模型中的效果非常显著。当小鼠肿瘤达到一定大小时，应用IL-27治疗能够显著减少肿瘤体积，并促进肿瘤特异性CD8⁺ T细胞的增殖和效能。这些数据为IL-27在肿瘤免疫治疗中的应用奠定了基础。在实验中，IL-27的过表达或半衰期延长形式，能够在小鼠体内长期维持高水平的IL-27，从而持续增强抗肿瘤免疫反应。与此同时，IL-27的治疗不引起明显的免疫相关毒性，表明它在安全性方面具有潜在优势。

更为重要的是，IL-27与现有免疫检查点抑制剂（如PD-L1抑制剂）的联合使用，表现出了协同效应。研究中发现，IL-27的应用与PD-L1抑制剂结合使用时，能够显著提高抗肿瘤T细胞的数量和效能，增强肿瘤的控制效果。在小鼠模型中，IL-27与PD-L1抗体的联合治疗不仅促进了CD8⁺ T细胞的激活，还有效降低了肿瘤的生长速度，并提高了完全缓解的发生率。这一发现表明，IL-27不仅可以单独提升免疫反应，还能与免疫检查点抑制剂协同作用，从而克服单一治疗的局限性，提供更加全面的治疗方案。

此外，IL-27的协同效应不仅体现在其与PD-L1抑制剂的联合使用。研究还显示，IL-27与其他免疫治疗策略的组合（如抗-CTLA-4抗体）同样能产生协同效果，进一步增强了肿瘤的免疫控制能力。这些发现意味着，IL-27不仅可以单独作为免疫治疗的补充，还能作为联合治疗策略中的重要组成部分，为肿瘤患者提供更为多样化的治疗选择。

未来，随着对IL-27作用机制的深入理解和临床研究的不断推进，IL-27有望成为癌症免疫治疗的关键组成部分。特别是在联合免疫疗法中，IL-27的应用可能成为突破目前治疗瓶颈的关键因素，帮助那些对传统治疗反应不佳的患者获得更好的治疗效果。通过持续优化IL-27的临床应用方案，提升其安全性、有效性和耐受性，IL-27有望在癌症免疫治疗中实现突破，为全球癌症患者带来新的治疗选择和希望。

总的来说，IL-27作为一种具有独特免疫学优势的调节因子，未来在肿瘤免疫治疗中的应用前景广阔。随着对其作用机制的深入研究和临床试验的不断推进，IL-27有可能成为新一代免疫治疗的重要武器，推动癌症免疫治疗走向更加精准和高效的未来。