《自然》子刊：特殊的脂多糖助力抗癌！剑桥团队发现，肠菌产生的部分脂多糖具有免疫刺激作用，可提升PD-1抑制剂疗效

众所周知，人体内的事情很多时候并不完全由人体细胞说了算，无处不在的微生物“房客”影响也很有分量，而产生脂多糖（LPS）的各种肠道微生物，往往被视为对癌症免疫治疗不利的存在[1]。但世界是复杂的，凡事总会有例外，肠道微生物的种类那么多，各自产生的LPS也不尽相同，不分青红皂白全都负面定性，可能就会错过机遇啊。

今天，剑桥大学研究团队在Nature Microbiology期刊发表的研究成果[2]就显示，肠道微生物产生的LPS中，存在一种具有免疫刺激作用的六酰化（hexa-acylated）LPS，它们可被单核/巨噬细胞表面的Toll样受体4（TLR4）识别，进而激活有力的抗肿瘤免疫应答，因此对PD-1抑制剂的临床疗效有显著影响，有望作为疗效预测标志物和助力免疫治疗的手段。

之所以不同肠道微生物产生的LPS不尽相同，是因为它们各自携带LPS生物合成通路基因的情况存在差异，导致合成的LPS结构存在异质性，而其中一部分就具有激活TLR4、调动免疫应答的能力，也使各种LPS在免疫原性层面有了区别[3]。

更早前的研究则已经证实，部分革兰阴性菌产生的LPS或可激活TLR4，在过继性细胞疗法中助力免疫应答[4]。但从临床干预的角度来说，用LPS结构来直接定义利于免疫治疗的LPS，相比按产生它们的肠道微生物种类来寻找，可能更为方便快捷，于是在本次研究中，剑桥大学研究团队以此思路对接受免疫治疗的黑色素瘤患者肠道菌群展开了分析。

分析首先发现，以革兰氏阴性菌属的分类学和丰度，无法区分对治疗有响应/无响应患者，但根据LPS生物合成相关基因丰度就能实现区分；而在多个LPS生物合成相关基因中，负责LPS六酰化的lpxM基因（它与lpxJ均参与六酰化过程）表达水平在两类患者间存在显著差异，该结论也得到了肠道微生物群落功能性分型（基于患者宏基因组功能注释数据）的证实。

黑色素瘤患者对PD-1抑制剂治疗的应答情况，与肠道微生物来源的六酰化LPS有关

对其它来源黑色素瘤患者数据的分析则显示，肠道微生物中携带lpxM基因的主要是拟杆菌门（Proteobacteria），研究者们又进一步用液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）对自有菌株库进行分析，证实编码有lpxM基因的γ变形菌纲（Gammaproteobacteria）共生菌能够产生六酰化脂质A（脂质A为LPS的一部分），确认了肠道微生物能产生“六酰化”LPS。

不过在黑色素瘤患者中，导致六酰化LPS水平差异的并不是某个单一的微生物属或种，而是多个编码lpxJ和lpxM基因菌群共同作用的结果，对治疗有响应患者的菌群数是无响应患者的一倍以上；且在一项免疫治疗用于肾细胞癌的外部研究中，研究者们也观察到有应答患者体内相似菌群占比升高的趋势，说明有关六酰化LPS的发现可能具有普适性。

至于六酰化LPS助力免疫应答的机制，还真是“此事在既往研究中亦有记载”了，就是激活TLR4呗。在研究者们展开的小鼠实验中，使用窄谱抗生素多粘菌素专门清除编码lpxJ的菌群，让六酰化LPS明显减少就会降低PD-1抑制剂疗效，不利影响与广谱抗生素处理相当，使用小分子TLR4抑制剂的效果也差不多，所以特定菌群和TLR4都不能少；而人体内的TLR4主要存在于单核/巨噬细胞表面，TLR4激活后则会通过NF-κB通路调动免疫应答。

作用机制明晃晃地摆着，干预策略相应也很简单了：小鼠实验显示，向接受PD-1抑制剂治疗的荷瘤小鼠饮水中加入少量六酰化LPS，即可显著改善免疫治疗效果，肿瘤内浸润的CD8⁺效应T细胞显著增多，且小鼠未出现全身炎症/系统性免疫激活表现，像这样局限于肿瘤部位的精准助力，当然能成为免疫治疗的帮手。同时研究者们也指出，鉴于多粘菌素对产生六酰化LPS肠道菌群的不利影响，临床上可能要对肿瘤患者慎用这种药物。

经口补充低剂量六酰化LPS即可助力PD-1抑制剂治疗

参考文献：

[1]Inamura K. Roles of microbiota in response to cancer immunotherapy[C]//Seminars in Cancer Biology. Academic Press, 2020, 65: 164-175.

[2]Sardar P, Beresford-Jones B S, Xia W, et al. Gut microbiota-derived hexa-acylated lipopolysaccharides enhance cancer immunotherapy responses[J]. Nature Microbiology, 2025.

[3]Vatanen T, Kostic A D, d’Hennezel E, et al. Variation in microbiome LPS immunogenicity contributes to autoimmunity in humans[J]. Cell, 2016, 165(4): 842-853.

[4]Paulos C M, Wrzesinski C, Kaiser A, et al. Microbial translocation augments the function of adoptively transferred self/tumor-specific CD8+ T cells via TLR4 signaling[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2007, 117(8): 2197-2204.