三篇Nature论文指出近期爆发的不明原因小儿肝炎与常见的儿童病毒有关

2022年春天，一位在格拉斯哥伊丽莎白女王大学医院治疗儿童的小儿肠胃科医生向苏格兰公共卫生局（PHS）发出警报，警告她的诊所爆发了异常的肝炎病例。肝炎是指肝脏炎症，通常由病毒感染、毒素（包括酒精）、药物、自身免疫性疾病或遗传性疾病引起。肝炎在儿童中并不常见，即使发生，一般也是孤立的病例。

这些儿童在几周前到医院就诊时大多有胃肠道疾病史，并伴有黄疸，在某些病例下还伴有严重的肝衰竭。苏格兰公共卫生局对这些病例进行了紧急调查，发现这些病例影响到幼儿园或小学年龄段的儿童，其中大多数人在其他方面都是健康的。

苏格兰公共卫生局官员通知了英国卫生安全局（UKHSA）的同行，后者指出他们也看到此类病例的增加。英国公共卫生机构向世界卫生组织（WHO）发出警报。到2022年夏天，全世界有超过1000名儿童受到影响---大多数在欧洲和美洲。大约一半的欧洲病例发生在英国。一些儿童的后果很严重：22人死亡，46人需要进行肝脏移植。

尽管这次肝炎病例爆发如今平息了，但是人们仍然不完全了解是什么导致了这次疫情。不过，针对此，三项新新的研究提供了重要线索。相关研究结果均于2023年3月30日在线发表在Nature期刊上，论文分别标题为“Adeno-associated virus type 2 in US children with acute severe hepatitis”、“Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children”和“Adeno-associated virus 2 infection in children with non-A-E hepatitis”。

实时调查

该警报一经发出，苏格兰公共卫生局就聘请了一个专家小组对苏格兰的这次疫情进行调查，同时在英格兰组建了一个UKHSA技术科学小组。

经诊断患有肝炎的儿童被邀请在征得其父母或监护人同意后提供血液样本以便进行测试。科学家们寻找了通常导致儿童肝炎的病毒，以及更罕见的疾病和毒素。这些测试没有发现一个明确的原因，尽管人们注意到许多儿童的人类腺病毒F41（HAdV F41）测试呈阳性---这是儿童胃肠道感染的常见原因，但不是肝炎的常见原因。

苏格兰儿童的样本随后被转移到英国医学研究理事会（MRC）-格拉斯哥大学病毒研究中心，Emma Thomson及其同事们在那里开展了进一步研究。他们所在的中心拥有使用下一代测序（称为宏基因组测序）的专业知识，以寻找新的或新出现的在英国国家医疗服务体系（NHS）的诊断测试中没有得到常规识别的病毒。与此同时，受影响的英格兰儿童的样本被送到伦敦大学学院（UCL）进行类似的测试。

两个实验室都发现证据表明大多数肝炎患儿的血液中都有一种叫做腺相关病毒2（AAV2）的病毒，而且在那些需要进行肝脏活检的儿童的肝脏样本中也有。比如，Thomson及其同事们在32例肝炎病例中的26例中检测到AAV2，而作为对比组的74名健康儿童中只有5人。

在几例（但不是全部）病例中，在血液、肝脏和胃肠道样本中也检测到HAdV F41。

AAV2属于一组名为依赖性细小病毒（Dependoparvovirus）的病毒。已知它可以在肝脏中复制，但要做到这一点，通常需要一种“辅助”病毒，比如像HAdV F41这样的腺病毒，或其他病毒，比如疱疹病毒。以前还没有发现AAV2会引起疾病。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05949-1。

在Thomson及其同事们的研究中，他们能够使用一种叫做原位杂交的技术在患病的肝细胞中观察到AAV2。他们还测量了受影响儿童对AAV2的免疫反应，并发现大多数这些儿童的血液中有IgM抗体的证据，这表明最近遭受AAV2感染。这些结果表明，AAV2可能是这次儿童肝炎爆发的原因。然而，由于它与腺病毒感染同时发生，也可能是HAdV F41造成的。需要进一步研究以确认哪种病毒是最可能的原因。

与苏格兰各地的专家合作，Thomson及其同事们还发现大多数受影响的儿童有潜在的遗传易感性。约93%的肝炎患儿携带一个与T细胞引导的免疫反应有关的基因：HLA-II DRB1*04:01，而对照组中只有16%。这个基因的存在意味着这些病例中的肝炎可能与过度反应的免疫反应有关。

COVID-19怎么样？

这些研究结果发表在Nature期刊的两篇论文中，一篇来自Thomson及其同事们，另一篇来自英国UCL的研究人员。同期发表的第三篇论文报告了在美国受影响的儿童中检测到AAV2，也是使用宏基因组测序。

后两篇论文的作者总结说，COVID-19封锁后病毒流通的变化可能增加了儿童首次接触多种病毒的机会。Thomson及其同事们发表的这篇论文显示，在苏格兰的小儿肝炎病例之前，立即出现了一波腺病毒感染，但没有样本来观察AAV2的流通情况。

有趣的是，最近来自爱尔兰的一篇论文（Emerging Infectious Diseases, 2023, 10.3201/eid2904.221878）证实，在爱尔兰爆发类似的小儿肝炎之前，从都柏林的林森德（Ringsend）污水处理厂采集的污水样本中，腺病毒和AAV2病毒都达到了高峰。

虽然这些发现强烈地表明，AAV2、HAdV F41和对其中一种或两种病毒的免疫反应是世界各地出现的肝炎病例的基础，但需要更大规模的研究来证实这些发现。科学家们还需要为受影响的儿童开发和测试新的治疗方法，以防发生新的疫情爆发。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Antonia Ho et al. Adeno-associated virus 2 infection in children with non-A-E hepatitis. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05948-2.

Sofia Morfopoulou et al. Genomic investigations of unexplained acute hepatitis in children. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06003-w.

Venice Servellita et al. Adeno-associated virus type 2 in US children with acute severe hepatitis. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05949-1.

Frank Tacke. Severe hepatitis outbreak in children linked to AAV2 virus. Nature, 2023, doi:10.1038/d41586-023-00570-8.