Redox Biology: 人类NADPH氧化酶中电子转移机制所需的一个以前未被认识到的结构特征

极早发病(VEO)炎症性肠病(IBD)是儿童炎症性肠病(IBD)中发病率上升的一个亚组，受强烈的遗传影响，包括与原发免疫缺陷相关的遗传变异。VEO-IBD的临床病程通常很严重，伴有全结肠炎和血性腹泻，许多患者需要早期免疫抑制治疗。在目前与VEO-IBD相关的70多个基因中，许多被认为是致病单基因变异，而其他被归类为危险因素。

VEO-IBD的发病机制可分为上皮屏障缺陷、黏膜和天然免疫防御受损、宿主-微生物区系相互作用和细菌感知缺陷、B和T细胞缺陷以及高/自身炎症。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102905

近日，来自都柏林大学学院的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“VEO-IBD NOX1 variant highlights a structural region essential for NOX/DUOX catalytic activity”的文章，该研究揭示了人类NADPH氧化酶中电子传递机制所需的一个以前未被认识到的结构特征。

炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道疾病，由遗传易感人群对微生物区系的不适当炎症反应引起，通常由环境应激源引发。这种反应的一部分是与活性氧簇(ROS)缺乏或过剩相关的持续性炎症和组织损伤。

NADPH氧化酶NOX1在肠上皮细胞中高度表达，失活NOX1错义突变被认为是发生极早发病的IBD的危险因素。尽管NOX1与伤口愈合和宿主防御有关，但关于它在肠道内稳态和急性炎症条件下的作用仍有许多问题。在这里，我们使用体内成像结合抑制剂研究和无菌条件，最终确定NOX1是在动态平衡和早期内毒素血症期间微生物区系依赖的过氧亚硝酸盐产生的必要超氧化物生成器。

NOX1功能缺失变异体不能支持过氧亚硝酸盐的产生，这表明这些患者的肠道屏障持续减弱。其中一个功能丧失的NOX1变体，NOX1 p.Asn122His，其特征是替换位于高度保守的HxxxHxxN基序中的天冬酰胺残基。对NOX1-p22Phox复合体进行建模后，发现在远端血红素附近有一个被His119和Asn122限制的内袋，这是氧气还原位置的一部分。

对几种人NADPH氧化酶的功能研究表明，用具有较大侧链的氨基酸取代天冬酰胺是不被容忍的，而较小的侧链可以支持催化活性。

NOX1模型揭示了氧还原中心的结构特征

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然而，许多问题仍然没有解决，包括NOX异构体在氧还原中心形成中的特异性变化，因为它们可能在生成超氧化物和生成H2O2的NADPH氧化酶之间有所不同。即使有了现有的结构，高度保守的Asn122(在NOX1，NOX2中)对于氧化酶催化活性的意义也只能通过功能评估来推断。在不久的将来，对NOX/DUOX患者的突变和功能分析仍然是一个有价值的预测工具，将加强对新的NOX/DUOX结构的解释，并为未来的治疗方法提供信息。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Josie Ward et al. VEO-IBD NOX1 variant highlights a structural region essential for NOX/DUOX catalytic activity. Redox Biol.2023 Sep 27:67:102905.