Science子刊：新研究发现一种代谢开关对记忆T细胞产生和抗肿瘤免疫反应至关重要

在一项新的研究中，由来自路德维希癌症研究所的Ping-Chih Ho和Alessio Bevilacqua领导的研究人员发现了免疫系统T细胞中的一个代谢开关，它对针对以前遇到的病原体产生持久免疫力的记忆T细胞的生成至关重要。与此同时，他们还发现了肿瘤中的一种T细胞亚型，这种亚型能在免疫疗法中驱动抗肿瘤反应；该代谢开关的功能障碍会影响T细胞对以前遇到的病毒的“记忆”，以及诱导小鼠体内的抗癌免疫反应。相关研究结果发表在2024年8月的Science Immunology期刊上，论文标题为“PPARβ/δ-orchestrated metabolic reprogramming supports the formation and maintenance of memory CD8⁺ T cells”。

Ho说，“我们的研究结果表明，我们或许可以利用药物使这一开关发挥作用，从而提高癌症免疫疗法的疗效。”

当杀伤性T细胞（CD8⁺ T细胞）被它们的靶抗原激活时，它们会开启大多数其他健康细胞只有在缺氧时才会使用的代谢途径。这种代谢途径涉及一种称为有氧糖酵解的代谢过程，它支持杀伤性 T 细胞增殖和摧毁目标细胞所必需的多个过程。

大多数杀伤性 T 细胞在清除感染后会死亡。然而，少数杀伤性 T 细胞会转化为中枢记忆 CD8⁺ T 细胞（central memory CD8⁺ T cell, Tcm），它们会留在血液循环中，建立我们所说的免疫力：如果再次遇到相同的病原体，它们就能对其做出迅速而致命的反应。为了实现这种转变，T 细胞会关闭有氧糖酵解，并调整它们的代谢，以便在组织或血液循环中长期存活。在此之前，人们还不知道它们是如何做到这一点的。

Ho、Bevilacqua 和他们的同事意识到 PPARβ/δ 激活了许多 T 细胞特有的代谢过程，他们推测 PPARβ/δ 可能在 Tcm细胞的形成过程中发挥关键作用。他们研究了从黄热病疫苗接种者身上收集到的免疫学基因表达数据，不出所料，他们发现 PPARβ/δ 在 Tcm细胞中大量产生。

他们在小鼠中的研究表明，PPARβ/δ在T细胞中的激活不是在对病毒感染作出免疫反应的高峰阶段，而是在这种免疫反应逐渐减弱的过程中。此外，如果 CD8⁺ T 细胞不能表达 PPARβ/δ，它们就无法完成成为循环 T 细胞所需的代谢转换。破坏 PPARβ/δ 的表达会影响这类 Tcm细胞和肠道中常驻记忆 T 细胞在感染后的存活。

研究团队发现，T细胞暴露于白细胞介素-15（IL-15）——一种对Tcm细胞形成很重要的免疫因子，以及它们表达一种名为TCF1的蛋白，都会影响PPARβ/δ途径。众所周知，当 Tcm细胞遇到目标病原体时，TCF1 对它们的快速扩增至关重要。他们在这项研究中表明，它对Tcm细胞的维持也很重要。

恰好，TCF1 的表达是肿瘤中 CD8⁺ T 细胞亚群——祖细胞耗竭性T 细胞（progenitor-exhausted T cell）的标志。这些祖细胞耗竭性T 细胞有两条路可走：要么变成完全无活性的“终末耗竭”T 细胞；要么在适当的刺激下增殖，产生能杀死癌细胞的“效应”CD8⁺ T 细胞。免疫点阻断免疫疗法，如抗 PD-1 抗体，可以提供这种刺激。

TCF1能调节T细胞中的PPARβ/δ通路，这一观察结果让人联想到，TCF1对祖细胞耗竭性T 细胞的形成和维持也可能至关重要。研究团队发现，情况确实如此。在小鼠黑色素瘤模型中，剔除T细胞的PARβ/δ基因会导致祖细胞耗竭性T 细胞的丧失。他们还证实PPARβ/δ途径可抑制祖细胞耗竭性T 细胞向终末耗竭迈进的趋势。

为了评估他们的发现的治疗潜力，Ho、Bevilacqua 和他们的同事们 T 细胞接触一种能刺激 PPARβ/δ 活性的分子，并用处理过的T细胞治疗小鼠黑色素瘤模型。与未经处理的T细胞相比，这些处理过的T细胞能更有效地延缓小鼠黑色素瘤的生长，并具有祖细胞耗竭性T 细胞的生化特征，准备产生杀死癌症的后代。

Bevilacqua说，“基于这些发现，我们认为靶向PPARβ/δ信号传导是提高T细胞介导的抗肿瘤免疫力的一种很有前景的方法。”

至于如何在人体中实现这一目标，还需要进一步研究，Ho实验室无疑会继续努力。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Alessio Bevilacqua et al, PPARβ/δ-orchestrated metabolic reprogramming supports the formation and maintenance of memory CD8 ⁺ T cells, Science Immunology (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adn2717