Science子刊：新研究揭示PC-CAR识别肿瘤靶标的结构原理，有助于指导新型CAR-T细胞疗法设计

嵌合抗原受体（CAR）为罕见和难以治疗的癌症开辟了一个令人兴奋的新治疗领域，因为它们能够提供杀死肿瘤细胞的靶向疗法。

以肽为中心的 CAR（peptide-centric CAR, PC-CAR）依赖于来自细胞内由潜在致癌基因产生的蛋白的特定肽“条形码”，旨在发现和靶向癌细胞。这些肽条形码由人类白细胞抗原（HLA）显示，从而帮助免疫系统区分自身蛋白和病毒等外来入侵者。

然而，HLA源自最为“多态性”的基因，有超过25000个等位基因---编码执行基本功能的蛋白的DNA---它们之间可能存在差异，因此很难设计出针对与不同癌症相关的特定等位基因的PC-CAR。

如今，在一项新的研究中，来自美国费城儿童医院的研究人员解析出一种三维蛋白结构，解释了 PC-CAR 如何识别这些 HLA 复合物的“骨架”。这些结构信息将使得人们能够了解CAR如何识别不同多态性HLA等位基因中的肿瘤相关抗原，从而为针对更复杂、更难治疗的肿瘤设计精准医疗策略提供更多可能性。相关研究结果发表在2023年12月的Science Immunology期刊上，论文标题为“Structural principles of peptide-centric chimeric antigen receptor recognition guide therapeutic expansion”。

论文通讯作者、费城儿童医院计算与基因组医学中心副教授Nikolaos G. Sgourakis博士说，“如果CAR不能正确匹配，以靶向与某些癌症相关的特定等位基因，就有可能在不提供任何治疗益处的情况下诱发毒性。通过观察它们的三维复杂结构，我们可以利用这些发现设计出能够靶向多种HLA的CAR，从而提高治疗设计的效率。”

早期的CAR疗法只能靶向肿瘤细胞表面上的癌症特异性抗原，而这些抗原大多也存在于细胞内。然而，人们已发现，这些以前无法接触的靶标最终会降解成肽，这些肽可以像“条形码”一样在细胞表面上呈现，然后成为治疗靶标。即便如此，由于 HLA 等位基因的变异性如此之大，CAR疗法可能只能帮助一小部分肿瘤患者，这取决于肿瘤细胞表面呈现哪些肽。

图片来自Nature, 2023, doi: 10.1028/s41586-023-06706-0。

由于 HLA 有超过 25000 个可能发生变异的等位基因，要逐一找到潜在的靶标并设计相关的 CAR 疗法是一项过于复杂的任务。

不过，在这项新的研究中，这些作者结合生化结合试验、分子动力学模拟以及结构和功能分析，确定了某些类别的HLA具有交叉反应性，这意味着不同的抗原也能被PC-CAR疗法识别。换句话说，虽然这些肽“条形码”可能有很大的差异，但这些 HLA 的“骨架”是相似的，足以被这些疗法识别。

论文共同作者、费城儿童医院神经母细胞瘤研究主任John M. Maris医学博士近期在Nature期刊上发表了一篇关于PC-CAR的开发和有效性的论文（Nature, 2023, doi: 10.1028/s41586-023-06706-0），而且目前正在根据患者的HLA基因型招募他们参加临床试验，以进一步探索PC-CAR治疗罕见和复杂形式癌症的有效性。

Maris说，“任何CAR-T细胞疗法要想既安全又有效，就必须寻找让T细胞找到肿瘤的‘靶标’。表达PC-CAR的T 细胞（PC-CAR-T）能找到非常特殊的仅在癌细胞表面上而不在正常的健康细胞表面上存在的肿瘤靶标。这项新研究从根本上为我们提供了一个蓝图，让我们知道如何将有关 HLA以及 PC-CAR 结构生物学的新知识整合到这一令人兴奋的领域中，以便为治疗具有挑战性的癌症提供新的选择。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yi Sun et al. Structural principles of peptide-centric chimeric antigen receptor recognition guide therapeutic expansion. Science Immunology, 2023, doi:10.1126/sciimmunol.adj5792.

CHOP Researchers Discover Deep Structural Biology Connections that Help Improve CAR Therapy
https://www.chop.edu/news/chop-researchers-discover-deep-structural-biology-connections-help-improve-car-therapy