Nat Commun：阻断特殊基因或能有效抑制乳腺癌细胞的生长

CDK4/6抑制剂（CDK4/6i，CDK4/6 inhibitors）能改善雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者的生存率，然而，接受CDK4/6i治疗的患者最终都会产生药物耐受性而且疾病会不断进展，RB1功能缺失的改变会赋予针对CDK4/6i的耐受性，但目前针对这些患者的最佳疗法尚未被开发出来。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“PRMT5 is an actionable therapeutic target in CDK4/6 inhibitor-resistant ER+/RB-deficient breast cancer”的研究报告中，来自美国西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，当对CDK4/6抑制剂标准治疗产生耐药性后，关闭一种名为PRMT5的特殊基因或能阻断雌激素受体阳性的乳腺癌细胞继续生长。相关研究结果有望帮助开发治疗转移性ER+乳腺癌的新型疗法。

ER+乳腺癌是一种最为常见的乳腺癌亚型，每年会引起最多的患者发生死亡。研究者Lin教授说道，将抗雌激素疗法与抑制PRMT5的药物结合后，最终或许能为对CDK4/6抑制剂产生耐药性的患者提供一种新的治疗方法。全球每年大约有70万名女性死于乳腺癌，其主要死于一种携带雌激素受体（ERs）且发生转移的乳腺癌亚型；临床医生如今越来越多地通过利用能降解或阻断乳腺癌细胞上的雌激素受体的药物与CDK4/6抑制剂相结合来治疗转移性的ER+乳腺癌，这些组合性疗法能促进对乳腺癌细胞分裂和繁殖非常重要的蛋白发生失活。

尽管CDK4/6抑制剂能阻断癌症进展并延长患者的存货起，但其也存在一种缺点，即随着时间推移，几乎所有的肿瘤都会对这些药物停止产生反应，从而就会使得患者的治疗选择非常有限；此前的研究结果表明，越来越多对CDK4/6抑制剂产生耐药的肿瘤都会失去RB1基因的功能。因此，目前研究人员迫切需要寻找新型疗法来治疗对CDK4/6抑制剂产生耐药的转移性ER+乳腺癌，这项研究中，研究者Lin等人通过联合研究，利用CRISPR基因编辑工具来对两种ER+乳腺癌细胞系的细胞进行编辑剔除RB1基因，从而旧石器对FDA批准的所有三种CDK4/6抑制剂产生耐药。

阻断特殊基因或能有效抑制乳腺癌细胞的生长

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-46495-2

随后研究人员筛选了超过1.9万个其它基因，旨在寻找哪些在细胞生长和存活上扮演重要角色的基因，最后他们锁定了PRMT5基因，其主要参与多种癌症类型（包括乳腺癌）的进展，目前他们也正在开发新型的药物学抑制剂。当研究人员利用遗传技术减少PRMT5所产生的蛋白质的水平或在临床开发中使用PRMT5抑制剂时，细胞就会陷入称之为G1-S过渡的细胞周期的一部分，在这一过程中，DNA往往会在细胞分裂之前进行复制。

进一步调查结果表明，PRMT5或能帮助调节参与DNA复制的一系列基因的表达，当在携带RB1剔除的ER+肿瘤的小鼠中使用抑制剂和能降解ERs的药物时，这种双重疗法或许要比单一疗法更能有效阻断肿瘤的生长，从而就能促使动物模型的疾病部分患者。研究者Lin表示，他们希望能在未来临床试验中测试这种组合性疗法在治疗ER+乳腺癌患者中的疗效。

综上，本文研究结果强调了ER和PRMT5的阻滞或许能作为一种潜在的治疗性策略，从而克服ER+/RB-缺失乳腺癌对CDK4/6抑制剂的耐药性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lin, CC., Chang, TC., Wang, Y. et al. PRMT5 is an actionable therapeutic target in CDK4/6 inhibitor-resistant ER+/RB-deficient breast cancer. Nat Commun 15, 2287 (2024). doi：10.1038/s41467-024-46495-2