母体RNA的降解对胚胎形成至关重要，并受到母体RNA结合蛋白的严格调控。在最早期的胚胎阶段，由于合子基因组在转录上为沉默状态，早期胚胎发育完全依赖于预先装入卵母细胞的母体因子(包括RNA和蛋白质)。而在胚胎发生的后期，胚胎发育由合子基因组新合成的基因产物调控。遗传学研究表明，很大一部分母体产物对后期的胚胎发育并不是必需的，其中一些产物甚至可能对后期的胚胎发育有害。脆性X综合征是最常见的一种遗传性智力迟钝，由脆性X智力迟钝蛋白1 (FMR1)缺失引起。FMR1)结合靶mrna形成核糖核蛋白(RNP)复合物/颗粒，控制各种生物过程，包括早期胚胎发生。然而，母体RNA如何衰变以及母体RNA如何在短时间内被选择性清除的分子基础仍然缺乏了解，以及在胚胎发育过程中，FMR1如何识别靶mRNA，以及FMR1- RNP颗粒组装/拆卸如何调控FMR1相关的mRNA尚不清楚。在该研究中，研究人员以果蝇为研究对象，重点研究了这一机制。

研究人员发现，在果蝇早期胚胎发育过程中，mRNA的m6A修饰过程会发生动态变化，且与母体RNA降解有关。为了确定m6A修饰在母体中的作用，研究人员构建了m6A修饰重要基因（mettl3和mettl14）的单母体突变体，以及mettl3 - mettl14双母体突变体胚胎，并与野生型对照相比发现其m6A水平要低得多。卵孵化率分析发现，mettl3和mettl14的减少或去除会使20%或40%的胚胎不能孵化为幼虫，说明m6A修饰对果蝇正常的胚胎发生很重要。此外，研究表明，fmr1和m6A修饰在调节早期胚胎发生中具有共同的mRNA靶标。通过mettl3或mettl14的缺失减少了m6A修饰，导致胚胎对母体FMR1的剂量敏感。该研究证实了FMR1可通过结合m6a标记的mRNA来调控胚胎发育的观点。进一步结果表明，果蝇FMR1优先结合含有m6A标记的"AGACU"基序的mRNA，并以高亲和力参与母系RNA的降解。这种高亲和力结合很大程度上依赖于FMR1 KH2结构域内的疏水网络。另外，这种结合极大地诱导FMR1颗粒凝聚，从而有效地结合未修饰的mRNA。母体mRNA的降解导致颗粒脱凝，从而使胚胎正常发育。研究结果表明，序列特异性mRNA指示FMR1-RNP颗粒进行动态相位切换，从而有助于母源mRNA的衰减。

图 m6A修饰通过优先结合m6A标记的mRNA来调控母源RNA的衰减

该项研究结果揭示了m6A修饰mRNA的一个子集调控RNA颗粒动力学的机制，该机制可促进靶rna的衰减，保证正常发育。（生物谷Bioon.com）

参考文献：Zhang， G.， Xu， Y.， Wang， X. et al. Dynamic FMR1 granule phase switch instructed by m6A modification contributes to maternal RNA decay. Nat Commun 13， 859 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-28547-7