首个人体研究显示：类淋巴系统功能改变介导阿尔茨海默病的认知功能障碍！

长久以来，颅内一直被认为缺少淋巴系统，但近10年来多个研究证实了类淋巴系统（亦称为胶质淋巴通路）[1]和脑膜淋巴管[2]的存在，这两者共同构成了颅内的淋巴系统。

类淋巴系统的解剖学基础为星形胶质细胞终足与血管壁构成的血管外间隙，介导脑脊液与组织液的交换，主要功能为清除大脑代谢废物及对大脑的免疫监视[3]。动物研究显示，类淋巴系统对于β-淀粉样蛋白和tau蛋白的清除至关重要[4]，因此其功能障碍可能在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中起到关键作用[5]。然而，类淋巴系统功能与AD生物标志物的联系在人类中尚未得到验证。

近日，来自长庚大学的罗荣昇团队通过血管周围间隙的弥散张量成像（DTI-ALPS）评估了AD患者和对照人群的类淋巴系统功能（ALPS指数），并研究了其与PET成像中淀粉样蛋白和tau蛋白沉积以及认知功能之前的关系，相关研究成果发表于《神经病学年鉴》杂志[6]。

研究人员发现，ALPS指数与PET成像中显示的淀粉样蛋白和tau蛋白沉积呈负相关，与认知功能评分呈正相关，即类淋巴系统功能越强，淀粉样蛋白和tau蛋白沉积越少，认知功能越糟。此外，中介分析还表明，ALPS指数在淀粉样蛋白和tau蛋白沉积与认知功能障碍之间起着重要的中介效应（指某个变量在另两个变量间扮演了中间人的角色）。

这些结果表明，在人类中，类淋巴系统对于淀粉样蛋白和tau蛋白的清除也起到重要的作用，即与AD相关的认知功能障碍紧密相关。作为评估类淋巴系统功能的指标，ALPS指数还可作为AD患者疾病进展或治疗评估的生物标志物。

论文首页截图

该研究是在长庚纪念医院进行的横断面研究，共有50位参与者，包括37位AD患者（平均年龄63.2±4.7岁）和13位健康对照（平均年龄61.0±7.1岁）。所有患者均接受了核磁共振DTI-ALPS成像、18F-AV-45 PET成像（用于评估淀粉样蛋白沉积的pet分子探针）和18F-APN1607PET成像（用于评估tau蛋白沉积的PET分子探针）。

1例健康对照和1例AD患者的核磁共振DTI-ALPS成像、18F-AV-45 PET成像和18F-APN1607 PET成像

该研究中的参与者还接受了一系列认知功能检查，包括简易精神状态检查量表（MMSE）、临床痴呆评定量表（CDR）、联合注册表-神经心理学成套测试总分（CERAD-NAB，范围0–100，得分越高认知功能越好）。认知功能正常健康对照人群定义为CDR 0分，MMSE 26-30分且18F-AV-45 PET结果阴性。

AD患者组与健康对照组在性别、年龄、受教育年限、APOE4基因型频率和总脑体积（ICV）方面无显著差异，而AD患者的MMSE评分、CERAD-NAB总分和总灰质体积（GMV）比率（灰质占脑体积比）显著低于健康对照（均p<0.01）。此外，18F-AV-45、18F-APN1607的平均皮质区域标准化摄取值比率（SUVR）和 ALPS 指数在AD患者和健康对照之间同样存在显著差异（分别为p< 0.01、p<0.01和p=0.04）。

AD患者与健康对照基本临床资料

研究人员首先研究了ALPS指数、淀粉样蛋白和tau蛋白沉积、总GMV比率以及认知功能这几个因素之间的相关性。

总GMV比率与CERAD-NAB 总分呈显著正相关（R2=0.61，p<0.01）。ALPS指数与CERAD-NAB总分（R2=0.35，p<0.01）、MMSE评分（R2=0.33，p<0.01）和总GMV比率（R2=0.27，p< 0.01）呈显著正相关，与18F-AV-45 PET（R2=0.12，p=0.02）和18F-APN1607 PET（R2=0.27，p<0.01）中区域SUVR的平均值呈显著负相关。不难看出，人类的类淋巴系统功能与认知功能呈正相关，而与脑淀粉样蛋白和tau蛋白沉积呈负相关。

ALPS指数与认知功能正相关，与脑淀粉样蛋白和tau蛋白沉积负相关

值得注意的是，除了海马旁区，绝大多数的脑感兴趣区（ROI）中，ALPS指数与脑淀粉样蛋白和tau蛋白的SUVR均存在相关性。此外，除前扣带皮层和感觉运动皮层外，大多数脑ROI都显示ALPS指数与GMV比率存在相关性（分别为p=0.22和p=0.06）。

校正年龄、性别、受教育年限和 APOE4 基因型后，ALPS指数与18F-AV-45 PET、18F-APN1607 PET成像的区域SUVR和GMV比率之间的回归分析

紧接着，研究人员根据认知功能障碍的严重程度，在楔前叶（顶上小叶的一部分，AD 中最早受影响的区域之一）研究了淀粉样蛋白和tau蛋白沉积、GMV比率和类淋巴系统功能的连续变化。

研究结果显示，拟合曲线中ALPS指数产生拐点的时间晚于淀粉样蛋白和tau蛋白沉积变化的拐点，而早于GMV比率变化的拐点，因此，类淋巴系统很可能在这中间起到中介效应。

ALPS指数产生拐点的时间晚于淀粉样蛋白和tau蛋白沉积变化的拐点而早于GMV比率变化的拐点

因此，研究人员接下来探究来了ALPS指数是否在淀粉样蛋白和tau蛋白沉积与认知功能障碍和GMV比率之间起到中介效应。

通过中介分析，研究人员发现在校正多个协变量后，楔前叶中ALPS指数在18F-AV-45 PET成像的区域SUVR和CERAD-NAB总分之间起到显著的中介效应（Pm=16.86%，Pm为间接效应除以总效应的比值，用来衡量中介效应的大小）。同样，ALPS指数在18F-APN1607 PET成像的区域SUVR和CERAD-NAB总分之间也起到显著的中介效应（Pm= 11.37%）

在楔前叶中，类淋巴系统功能在淀粉样蛋白和tau蛋白沉积与认知功能障之间起到中介效应

对于与AD相关的大脑局部区域，在除海马旁区外的大多数区域中，ALPS指数均在局部淀粉样蛋白沉积与认知功能障碍之间起到中介效应，Pm占比约为16.34%-18.93%，而对于tau蛋白沉积，则是除了枕叶外的大多数区域中ALPS指数同样存在中介效应，Pm占比约为11.37%-24.98%。

ALPS指数在局部淀粉样蛋白和tau沉积与认知功能障碍之间起到中介效应

在区域淀粉样蛋白和tau蛋白沉积和GMV比率之间的ALPS指数中介分析中，总效应在所有脑区均显著，但ALPS 指数仅在顶叶和颞叶中显示出中介效应（Pm=13.71%-17.86%）。

总的来说，这是一项探索性的研究，首次在人类中探讨了类淋巴系统功能在淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积与认知功能障碍之间的作用，研究结果显示出ALPS 指数在淀粉样蛋白和 tau蛋白沉积与认知功能障碍之间起到重要中介效应，这再一次表明类淋巴系统功能障碍在AD的发病中起到一定的作用。同时，ALPS指数还可作为AD患者疾病进展或治疗评估的生物标志物。

参考文献

1. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, Benveniste H, Vates GE, Deane R, Goldman SA et al: A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid beta. Sci Transl Med 2012, 4(147):147ra111.

2. Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, Eccles JD, Rouhani SJ, Peske JD, Derecki NC, Castle D, Mandell JW, Lee KS et al: Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 2015, 523(7560):337-341.

3. Mestre H, Mori Y, Nedergaard M: The Brain's Glymphatic System: Current Controversies. Trends Neurosci 2020, 43(7):458-466.

4. Harrison IF, Ismail O, Machhada A, Colgan N, Ohene Y, Nahavandi P, Ahmed Z, Fisher A, Meftah S, Murray TK et al: Impaired glymphatic function and clearance of tau in an Alzheimer's disease model. Brain 2020, 143(8):2576-2593.

5. Nedergaard M, Goldman SA: Glymphatic failure as a final common pathway to dementia. Science 2020, 370(6512):50-56.

6. Hsu JL, Wei YC, Toh CH, Hsiao IT, Lin KJ, Yen TC, Liao MF, Ro LS: Magnetic Resonance Images Implicate That Glymphatic Alterations Mediate Cognitive Dysfunction in Alzheimer Disease. Ann Neurol 2022.