Genes & Devel：科学家有望开发出副作用较小的新型糖尿病疗法

2022年3月21日 讯 /生物谷BIOON/ --过氧化物酶体增殖剂激活受体γ（PPARγ）是一种核受体，是机体脂肪生成、胰岛素敏感和脂质代谢的关键调节子；通过抗糖尿病噻唑烷二酮类（thiazolidinediones， TZDs）激活PPARγ或能逆转胰岛素耐受性并会导致体重的增加，这或许就限制了药物的使用，目前有两种主要的PPARγ异构体，但研究人员对于每种异构体的功能却知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Genes & Development上题为“Isoform-specific functions of PPARγ in gene regulation and metabolism”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过揭示两种异构体的微小差异阐明了如何消除某种类型糖尿病药物所带来的体重增加的风险；通过这一点或许会有更多糖尿病患者通过改进版的TZD来获得更有效的治疗。

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医学博士Mitchell Lazar说道，单一蛋白质（PPARγ）两种形式之间未被发现的小差异或许是非常重要的；本文研究中我们提出了一种方法来改进TZD药物的作用机制，这或许就位消除体重增加的副作用带来了一定的风险；如今，被称之为格列酮类（glitazones）的糖尿病药物TZD因会增加体重等副作用，其受欢迎程度逐渐发生了降低；这类药物能通过激活称之为PPARγ的脂肪细胞蛋白来发挥作用，PPARγ往往会以PPARγ1和PPARγ2两种异构体形式存在，其之间的功能差异研究人员并不清楚。但当研究人员对这两种异构体分别进行研究时，他们发现，利用TZD药物仅激活PPARγ2就能保护小鼠免于糖尿病样的代谢性改变，同时还不会引起其机体体重的增加。

2型糖尿病的特点表现为机体胰岛素信号系统的进行性功能异常，这就会导致血液中的葡萄糖长期处于高水平的状态，反过来又会导致动脉硬化、高血压、心脏病发作、中风和其它严重疾病的发生；2型糖尿病被认为是由肥胖、不良饮食和现代久坐方式所引起，如今其在很多国家中越来越流行；美国CDC估计，仅在美国就有大约3500万人患有这种疾病，这大约占到了总人口10%的比例。包括罗格列酮（rosiglitazone）在内的TZD药物于20世纪90年代开始推出，其在多年间被用作糖尿病的治疗性药物，然而由于其副作用的产生导致流行度不断下降，这就促使研究人员开始调查是否能开发出新型化合物来保留这些药物的治疗性效应同时避免其副作用的产生。

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这项研究中，研究者Lazar等人就通过仔细研究TZD药物的作用靶点PPARγ解决了上述问题，PPARγ能帮助控制机体脂肪细胞的产生；文章中，研究人员对两个品系的小鼠进行研究，其中一种小鼠品系缺失PPARγ1，而另一个小鼠品系严重缺少PPARγ2；研究者发现，利用TZD来激活PPARγ1或PPARγ2或能在每种情况下产生抗糖尿病的效应，从而就能保护小鼠免于高脂肪饮食所产生的代谢损伤。然而研究人员发现，这两种形式PPARγ的激活对于基因活性会产生微妙不同的下游影响效应，具体而言，在PPARγ1缺乏的小鼠中，TZD疗法并不会导致其机体体重增加。研究者表示，通过仅激活PPARγ2而并非PPARγ1，或许就能实现TZD药物的益处，即并不会增加机体的体重。

研究者Lazar说道，目前我们正在详细研究PPARγ1和PPARγ2的作用机制以及二者的差异所在，我们希望能开发出选择性激活PPARγ2的新方法。综上，本文研究结果表明，PPARγ异构体或许具有非常特殊和可分离的代谢功能，其或能被靶向作用来改善胰岛素耐受性和糖尿病新型疗法的开发。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Wenxiang Hu, Chunjie Jiang, Mindy Kim, et al. Isoform-specific functions of PPARγ in gene regulation and metabolism, Genes & Development (2022). DOI: 10.1101/gad.349232.121