Cell：重大进展！揭示一种新的不依赖于细菌感染的伤口修复机制

外面的世界很危险。从细菌和病毒到事故和伤害，威胁每时每刻围绕着我们。没有什么比我们的皮肤更坚定地保护我们。作为身体内部和外部的屏障以及身体最大的器官，皮肤也是它最完美的防御。

然而，皮肤并不是无敌的。它每天都在承受着巨大的冲击，它试图通过感知和应对这些伤害来保护我们的安全。一种主要的方法是检测病原体，这将使免疫系统开始行动。但是，在一项新的研究中，美国洛克菲勒大学的Elaine Fuchs博士及其研究团队揭示了一种对受伤组织中的损伤信号---包括由于血管破裂和结痂导致的低氧水平---作出反应的替代性保护机制，而且它不需要感染就能进入状态。相关研究结果于2023年4月24日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A tissue injury sensing and repair pathway distinct from host pathogen defense”。

这项新的研究首次确定了一种与病原体引发的经典途径不同但平行的损伤反应途径。在这种损伤反应中起主导作用的是一种称为白细胞介素-24（IL-24）的蛋白，编码IL-24的基因在伤口边缘的皮肤上皮干细胞中经诱导后活化。一旦释放出来，这种分泌的蛋白开始招募一系列不同的细胞，从而开始复杂的伤口愈合过程。

Fuchs说，“IL-24主要由伤口边缘的表皮干细胞制造，但皮肤的许多细胞---上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞---都表达IL-24受体并对这种信号作出反应。IL-24成为协调组织修复的协调者。”

来自病原体诱导的信号传导的提示

科学家们早已了解宿主反应如何保护我们的身体免受病原体感染引起的威胁：体细胞将入侵的细菌或病毒识别为外来实体，并在信号传导蛋白（比如1型干扰素）的帮助下激活一些防御机制。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.03.031。

但身体如何对可能涉及或不涉及外来入侵者的损伤作出反应？例如，如果我们在切黄瓜时切到了手指，我们马上就知道了---出血和疼痛。然而，对损伤的检测如何导致愈合在分子基础上知之甚少。

虽然1型干扰素依靠信号传导因子STAT1和STAT2来调节对病原体的防御，但Fuchs实验室以前的研究已表明，一种类似的称为STAT3的转录因子在伤口修复中出现。论文共同第一作者Siqi Liu想要追踪STAT3途径，以了解它的起源。IL-24作为一种主要的上游细胞因子脱颖而出，在伤口中诱导STAT3激活。

不依赖于细菌的作用

这些作者在无菌条件下对小鼠进行研究，发现伤口诱导的IL-24信号级联反应不依赖于细菌。但是，是什么损伤信号诱导了这一信号级联反应呢？伤口往往延伸到皮肤真皮层，那里有毛细血管和血管。

论文共同第一作者Yun Ha Hur说，“我们了解到，表皮干细胞能感知伤口的缺氧环境。”当血管被切断并结痂时，伤口边缘的表皮干细胞会缺氧。这种缺氧状态是细胞健康的警钟，并诱发了涉及转录因子HIF1a和STAT3的正反馈回路，放大了伤口边缘的IL-24产生。结果就是表达IL-24受体的多种细胞类型协调努力，通过替换受损的上皮细胞、愈合断裂的毛细血管和为新的皮肤细胞产生成纤维细胞来修复伤口。

与纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Craig Thompson团队合作，这些作者指出他们可以通过改变氧气水平来调节IL-24基因表达。

一旦他们确定了表皮干细胞中组织修复途径的起源，他们研究了经基因改造后缺乏IL-24功能的小鼠的伤口修复过程。如果没有这种关键蛋白，伤口愈合过程是缓慢和延迟的，比正常小鼠需要更多天才能完全恢复皮肤。

他们推测，IL-24可能参与了以起到保护作用的上皮层为特征的其他身体器官的损伤反应。在近期的研究中，重症COVID-19患者的肺上皮组织和溃疡性结肠炎（一种慢性炎症性肠病）患者的结肠组织中都发现了IL-24活性的升高。Hur说，“IL-24可能作为一种线索来提示许多器官中发出需要进行损伤修复的信号。”

将功能和进化联系起来

Fuchs解释说，“我们的发现提供了对一种重要的不依赖于细菌感染的组织损伤检测和修复信号传导途径的新见解。”

德克萨斯大学西南医学中心进化生物学家Qian Cong进行的分析显示，IL-24及其受体与干扰素家族有着密切的序列和结构同源性。尽管它们可能并不总是每时每刻都在协调工作，但IL-24和干扰素在进化上是相关的，并与细胞表面上相互靠近的受体结合在一起。这些作者猜测这些信号传导分子来自于一种相同的分子途径，可以追溯到我们的过去。

Liu说，“我们认为，在数亿年前，这个祖先可能已经分裂成两条途径---一条是病原体防御，另一条是组织损伤。”也许这种分裂的发生是为了应对大量的给地球上的生命带来了巨大麻烦的病原体和损伤。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Siqi Liu et al. A tissue injury sensing and repair pathway distinct from host pathogen defense. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.03.031.