Cell：揭示蛋白的固有无序区在染色质调控和基因表达中发挥着核心作用

根据教科书，蛋白的工作原理是折叠成稳定的三维形状，就像乐高积木一样，与其他生物大分子精确配合。然而，蛋白这个“生物学的主力”的形象是不完整的。大约一半的蛋白上都挂着无序的氨基酸片段，这些片段被称为“固有无序区（intrinsically disordered region, IDR）”。由于IDR具有更动态、更“形状多变”的几何形状，生物学家普遍认为它们不能像折叠的氨基酸片段那样与其他生物大分子精确配合，因此认为它们对蛋白整体功能的贡献可能不那么显著。

如今，在一项新的研究中，来自美国丹娜-法伯癌症研究所、哈佛医学院、普林斯顿大学和华盛顿大学等研究机构的研究人员揭示了IDR如何控制细胞生物学的一个关键方面。他们指出IDR具有特殊而重要的相互作用，在染色质调控和基因表达中发挥着核心作用，而染色质调控和基因表达是每个活细胞的基本过程。相关研究结果于2023年10月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A disordered region controls cBAF activity via condensation and partner recruitment”。

这些作者重点研究了人类cBAF复合物的无序区域，其中这种复合物是细胞核中的一组多组分蛋白，其作用是打开细胞内染色质中密集卷曲的DNA，使基因沿着DNA表达并转化为蛋白。cBAF亚基家族ARID1A和ARID1B中的IDR突变在癌症和神经发育疾病中非常常见，从而使得染色质重塑和基因表达失调，这表明IDR不是微不足道的额外部分。

特别地，这些作者发现IDR形成的称为凝结物（condensate）的小液滴会从周围的细胞液中分离出来，就像水中的油滴一样。在这些凝结物中发生的特殊相互作用使得蛋白和其他生物大分子聚集在特定位置，以执行细胞活动。虽然科学家们已证实凝结物能执行无数任务，但这些特殊液滴是否在染色质重塑中起任何作用，它们的特定氨基酸序列是否具有特定功能，都是未知的。

这些作者研究了 ARID1A/B IDR 的不同突变对 cBAF 蛋白复合物形成凝结物和招募基因表达所需的搭档蛋白的能力的影响。他们探究的一些突变与癌症或神经发育障碍有关。这些研究结果让人们深入了解了这些突变如何导致细胞过程出错，并为制定新的治疗策略奠定了基础。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.08.032。

论文共同第一作者Amy Strom说，“我们首次证实IDR对关键染色质重塑复合物（cBAF 复合物）的运作具有根本性的重要意义。我们的发现应该适用于一般的IDR，并可能对细胞如何完成它们所做的一切产生重大影响。”

论文共同通讯作者、普林斯顿大学工程系教授Clifford Brangwynne博士说，“在人类和其他生物的大量蛋白目录中，IDR随处可见，它们在生理和疾病中发挥着核心作用，而我们对它们的了解才刚刚开始。”Brangwynne实验室多年来一直在研究IDR及其在形成凝结物中的作用。

论文共同通讯作者、丹娜-法伯癌症研究所儿科肿瘤学副教授Cigall Kadoch说，“我们的发现不仅揭示了cBAF染色质重塑复合物的机制（它们是肿瘤学的首要靶标之一），而且揭示了迄今为止人们了解甚少的IDR蛋白序列中的序列特异性的内在本质。这些发现为在治疗上治疗凝结物及其成分提供了重要的新基础。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Amy Strom et al. A disordered region controls cBAF activity via condensation and partner recruitment. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.08.032.

2. Research reveals overlooked parts of proteins as critical to fundamental functions of life
https://phys.org/news/2023-10-reveals-overlooked-proteins-critical-fundamental.html