《自然》：为了防癌，乳腺内竟有三重天然防线！

登上《自然》的一项最新研究[1]，就为上面两个问题给出了一部分答案：英国剑桥大学、荷兰癌症研究所与比利时VIE-KU Leuven癌生物学研究中心的研究者们合作，揭示了乳腺组织内防止发生致癌突变细胞形成肿瘤的三道防线，三道啊！怎么看乳腺都算是尽力了，绝大多数发生致癌突变的细胞都突破不了防线，少数最终成瘤的那都是妖王级别了。

具体来说，乳腺的第一道防线是乳腺导管内具有自我更新能力的乳腺干细胞，它们产生的绝大多数后代寿命都只有几个月，因此即便是携带致癌突变的细胞也不容易长期存活；第二道防线则是受雌激素调节的乳腺组织局部重塑，这会全面且随机性地随着月经周期，清除大多数突变细胞克隆；最后一道防线则是乳腺导管的特殊形态，会限制细胞克隆的扩张空间。

乳腺防癌三道防线的示意图

看似一切安好的正常组织各个角落，却完全可能藏着携带p53、KRAS等关键癌基因突变的细胞[2]，这个画面相信各位都能想象到，但对其成因学界却迟迟没有定论：这些细胞到底是因为各自独立、并无关联的致癌突变高频率发生呢，还是它们都有共同的源头，是一小撮携带致癌突变的细胞播散到了组织各处呢？后者就有点像经典的“土壤-种子”理论了。

本次研究也是基于对这个问题的探索展开，研究者们敲除了Confetti小鼠的Brca1和Trp53基因（使绝大多数Confetti标记细胞的Brca1或Trp53基因发生重组），在饲养200-250天后，小鼠乳腺长出了可明显被触及的肿瘤，符合两种基因突变时导致乳腺癌风险的升高。

但与此同时，乳腺导管系统各处还存在许多发生Brca1或Trp53重组，却并未癌变的细胞克隆，而作为对照的Brca1/Trp53野生型细胞克隆，也按同样的模式在导管系统各处散布。更简洁地说，不管是否有Brca1或Trp53突变，细胞克隆都能区域定植（field clonalization），这和经典的“区域癌化”（field cancerization）概念也只有一线之隔罢了。

Brca1/Trp53突变型与野生型细胞克隆在乳腺导管内按相同的模式广泛分布

研究者们推测导致区域定植的驱动力，很可能是其中一部分细胞克隆源自乳腺干细胞（MaSCs），它们可以向乳腺干细胞产生后代所在的位置播散，而Brca1/Trp53野生型的“普通”细胞克隆，则会由于缺乏自我更新能力而逐步消亡；对乳腺内细胞命运的分析也确实如此，且研究者们同时发现，乳腺干细胞产生的后代细胞，有80-90%寿命仅有几个月。

由此，乳腺防癌的第一道防线就浮现了：乳腺干细胞们产生的后代大多短命，所以即便携带致癌突变，细胞也不容易长期存活，只有少数细胞能存活并在乳腺导管内广泛扩散。但研究者们同时注意到，突变状态相同细胞克隆的大小各不相同，更准确地说，各个细胞克隆严格遵循了对数正态分布（Log-normal distribution），即大多数克隆体积小，少数则能增大数百倍。

这又是为什么呢？研究者们推测这可能与乳腺干细胞在月经周期时被雌激素调控有关（导致乳腺导管伸展，上皮增生等生理改变），并在试验中证实月经周期是导致乳腺干细胞更替，即旧细胞死亡、新细胞出现的动力，而也正是由于乳腺干细胞更替和组织的重塑，乳腺内至少一半的细胞克隆会在月经周期内消失，这种清除效应就是第二道防线，但少数狡猾的克隆不仅能存活下来，还会借着月经周期干细胞增殖的机会加速生长，所以体积才非常大。

某些细胞克隆会在月经周期乳腺组织重塑之际加速生长

而最后一道防线相对最好理解，还记得奇点糕前面提到，Brca1/Trp53突变型和野生型细胞克隆，都会按相同模式在乳腺导管内分布吗？这是因为乳腺导管的线性形态对细胞生长在空间维度进行了限制，且携带致癌突变的细胞还要与周围细胞竞争，使细胞克隆的扩张空间有限；只有少数在导管末端的细胞相对不受限制，也更容易形成体积较大的肿瘤。

总而言之，这项研究揭示了乳腺癌发生和正常组织防癌相关的不少奥秘，不过Nature同步发表的评论文章和研究者们指出了同一点，即人类乳腺相比小鼠要复杂得多，未来还需要开展转化研究，来验证研究结论是否能在人体内复现。

参考文献：

[1]Ciwinska M, Messal H A, Hristova H R, et al. Mechanisms that clear mutations drive field cancerization in mammary tissue[J]. Nature, 2024, 633(8028): 198-206.

[2]Cereser B, Yiu A, Tabassum N, et al. The mutational landscape of the adult healthy parous and nulliparous human breast[J]. Nature Communications, 2023, 14: 5136.