2021年6月18日Science期刊精华

2021年6月24日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年6月18日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：揭示中性粒细胞自我限制自身群集反应，从而抑制细菌生长
doi:10.1126/science.abe7729; doi:10.1126/science.abj3065

中性粒细胞属于我们免疫系统的首批反应者。它们在我们体内循环，在受感染的组织中寻找、杀死和消化有害病原体。为了在发炎组织这一非常复杂的情况下成为如此有效的杀手，它们作为一个集体一起工作。它们释放化学信号，吸引其他细胞形成细胞群体，并作为一个群体进行攻击。

在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所的研究人员破译了中性粒细胞群集（neutrophil swarming）的基本生物学特性，并发现这些细胞还进化出一种内在的分子程序来自我限制它们的群集活性。该研究阐明了成群结队的中性粒细胞是如何对自己分泌的信号变得不敏感的，而正是这些信号最初让中性粒细胞群集在一起。这一过程对于有效消除组织中的细菌至关重要。相关研究结果发表在2021年6月18日的Science期刊上，论文标题为“Neutrophils self-limit swarming to contain bacterial growth in vivo”。

在炎症和感染研究领域，中性粒细胞群集仍然是一个相对新颖的话题，其基本机制刚刚开始被探究。Lämmermann实验室的这项新研究如今揭示了中性粒细胞如何在被细菌感染的组织中自我限制它们的群集行为，从而平衡寻找阶段与破坏阶段，以有效地消除病原体。 通过使用专门的显微镜对活体小鼠组织中的免疫细胞动态进行实时可视化观察，Lämmermann及其团队证实，群集的中性粒细胞通过一种称为GPCR脱敏（GPCR desensitization）的过程对它们自己分泌的最初启动这种群集行为的信号不敏感。Lämmermann）说，“我们在中性粒细胞中发现了一种分子终止（molecular break）机制：一旦它们感觉到较大的中性粒细胞群体中积累的高浓度群集吸引物（swarm attractant，即吸引细胞群集在一起的化学物：LTB4和CXCL2），就会停止它们的运动。这令人惊讶，因为普遍的观点认为，在炎症的消退阶段，从组织环境中释放的外部信号对停止中性粒细胞的活动至关重要。”

中性粒细胞群体的自组织过程，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe7729。

具体而言，Lämmermann团队培育出中性粒细胞缺乏GPCR激酶（GRK）的小鼠品系，其中GRK是介导GPCR脱敏过程的关键酶。在测试的四种GRK异构体中，体外实验确定GRK2是高浓度群集吸引物诱导GPCR脱敏从而阻止中性粒细胞迁移所必需的激酶。当中性粒细胞在体外感知到高浓度的群集吸引物时，GRK2使相应的受体脱敏以诱导迁移停止。

2.Science：新研究发现151个基因组区域影响人类白质微结构
doi:10.1126/science.abf3736; doi:10.1126/science.abj1881

人脑中的白质在组装分布式神经网络中起着关键作用。磁共振弥散成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）使得研究体内白质成为可能，据此发现白质微结构（white matter microstructure）的个体间差异与各种临床结果有关。尽管已知一般人群中的白质差异是可遗传的，但影响白质微结构的常见遗传变异却很少被发现。

在一项新的研究中，为了鉴定出影响白质微结构的遗传变异，来自美国和丹麦的研究人员对五个数据资源中43802人的dMRI数据进行了全基因组关联研究（GWAS）。他们沿着21条脑白质纤维束分析了五种主要的弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）模型衍生的参数。相关研究结果发表在2021年6月18日的Science期刊上，论文标题为“Common genetic variation influencing human white matter microstructure”。

在对34024名英国血统的个体进行的GWAS发现中，这些作者复制了以前最大的GWAS中发现的44个基因组区域中的42个，并发现了109个与白质微结构相关的额外区域（P < 2.3×10-10，根据研究的表型数量进行调整）。这些结果表明白质微结构受到多基因的强烈影响。在151个基因组区域中，有52个在他们对9个独立验证数据集的分析中达到了Bonferroni显著性水平（P <5×10-5），其中的4个独立验证数据集针对非欧洲血统的受试者。平均而言，常见的遗传变异解释了白质微结构变异的41%（标准误差=2%）。151个确定的基因组区域可以解释白质微结构32.3%的遗传性，而以前确定的44个基因组区域只能解释11.7%的遗传性。作为对这些GWAS发现的生物学验证，这些作者观察到少突胶质细胞和其他胶质细胞中活跃的调控元件内的遗传性富集，而在神经元中没有观察到这样的遗传性富集。这些结果表明遗传变异通过影响胶质细胞的基因调控而导致白质微结构变化。

这些作者观察到白质微结构与一系列大脑相关的复杂特征和疾病（如认知功能、心血管风险因素以及各种神经疾病和精神疾病）的遗传相关性和共区域化（colocalization）。例如，在报道的25个胶质瘤遗传风险区域中，有11个也与白质微结构相关，这说明胶质瘤和白质完整性之间的密切遗传关系。此外，他们发现14个白质微结构相关基因（P <1.2 ×10-8）是79种常用神经系统药物（如抗精神病药、抗抑郁药、抗惊厥药以及治疗帕金森病和痴呆的药物）的靶点。

3.Science：在单细胞分辨率下揭示SARS-CoV-2感染期间发生的T细胞反应
doi:10.1126/science.abg8985

导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2正在全球肆虐。根据美国霍普金斯大学的最新统计数据（https://coronavirus.jhu.edu/map.html），超过1.69亿人遭受SARS-CoV-2感染。SARS-CoV-2对所有感染者的影响不尽相同。在一项新的研究中，来自瑞士、意大利和澳大利亚的研究人员在单细胞分辨率下破译了COVID-19感染期间发生的T细胞反应。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Clonal analysis of immunodominance and cross-reactivity of the CD4 T cell response to SARS-CoV-2”。

在CD4+记忆T细胞亚群中，T细胞对SARS-CoV-2的S蛋白和N蛋白的强大反应。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abg8985。

SARS-CoV-2病毒含有包括刺突糖蛋白（S蛋白）在内的几种蛋白质。S蛋白包含一个能抓住宿主细胞进行感染的结构域，称为受体结合域（RBD）。在这项新的研究中，这些作者想要了解哪些SARS-CoV-2蛋白是CD4+T细胞高度靶向的。作为一种T细胞亚型，CD4+T细胞协助产生对抗感染性病原体的免疫反应。通过对从34名SARS-CoV-2暴露的捐赠者身上分离出来的近3000个CD4+T细胞进行分析，他们发现CD4+T细胞对RBD具有高度的靶向性。令人吃惊的是，RBD的一个长20个氨基酸的片段（称为S346-365）几乎被所有捐赠者的CD4+T细胞识别。这一免疫显性区域的发现突出了所有暴露于SARS-CoV-2感染或疫苗接种的个体中免疫识别的一个共同的分子基础。

每个T细胞表面都有T细胞受体（TCR），用于识别病原体。通过对来自从COVID-19中康复过来的捐赠者的SARS-CoV-2特异性T细胞的TCR进行测序，这些作者发现SARS-CoV-2感染产生了不同的CD4+T细胞亚群，它们具有对免疫保护很重要的不同功能特性。令人欣慰的是，这些多样化的SARS-CoV-2特异性T细胞可以在感染后12个月内被检测到。这些T细胞的寿命对于长效保护性免疫是至关重要的。

一些冠状病毒毒株普遍存在，并在人类群体中循环，比如那些导致普通感冒的冠状病毒。为了了解预先存在的对这些普通感冒冠状病毒的免疫力是否能促进针对SARS-CoV-2的免疫反应，这些作者深入研究了他们在感染SARS-CoV-2之前和之后从捐赠者身上收集的血液样本。他们能够发现，一些SARS-CoV-2反应性T细胞在SARS-CoV-2爆发多年之前就已经存在，而且其中的一些T细胞也能够识别所有普通感冒冠状病毒。

4.Science：我国科学家揭示软毛树鼠含有多种回声定位器
doi:10.1126/science.aay1513

在蝙蝠和齿鲸中，回声定位是一种很好的趋同感知模式。这两种物种的亲缘关系并不密切，这种感觉的分布可能比我们认识到的更广泛。He等人用一套方法表明，软毛树鼠（Typhlomys属）的品系含有多种回声定位器。与其他回声定位哺乳动物的耳骨形态和听力相关基因的趋同支持了完全黑暗条件下回声定位行为的明确证据。

5.Science：从结构上揭示SARS-CoV-2 RNA基因组翻译过程中的核糖体移码机制
doi:10.1126/science.abf3546

SARS-CoV-2病毒严重依赖其基因组RNA中两个大型开放阅读框之间发生的核糖体移码来表达病毒复制酶，即RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。在翻译过程中，当核糖体遇到刺激性的假结点RNA折叠时，就会发生程序化的移码。Bhatt等人利用低温电子显微镜和生物化学的结合，发现病毒RNA采取假结点结构，并停留在核糖体mRNA通道的入口。这导致核糖体上的mRNA产生张力而向后滑动，从而造成用于蛋白翻译的阅读框向后退1步。部分折叠的新生病毒多聚蛋白（polyprotein）在核糖体通道内形成特定的相互作用，可以影响移码的效率。

SARS-CoV-2假结点与核糖体相互作用，并让滑脱位点上游的翻译暂停。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf3546。

6.Science：女性申请的专利更多地关注女性的健康
doi:10.1126/science.aba6990; doi:10.1126/science.abh3178

社会群体的成员可能更有可能为针对其自身所在群体的需要和利益的发明申请专利。Koning等人研究了美国的生物医学专利，发现尽管与男性相比，从事商业专利申请的女性较少，但她们的专利更有可能关注女性的健康。在对生物医学文章的评估中，这些作者发现，女性也更有可能做出可能导致女性健康专利申请的科学发现。这些结果表明，在发明者中缺乏代表性意味着发明的广度不足。

7.Science：NF-κB动力学决定巨噬细胞表观基因组重编程的刺激特异性
doi:10.1126/science.abc0269; doi:10.1126/science.abj2040

转录因子NF-κB激活的不同时间动态可以影响活化巨噬细胞的炎症反应。Cheng等人报告了一种表明振荡和持续的NF-κB信号传导可能产生不同的转录反应的机制。在小鼠巨噬细胞中，NF-κB的振荡性激活会活化准备好的增强子以转录炎性基因。然而，细胞中由其他刺激物活化导致的NF-κB持续激活作用于表观基因组。这些刺激物解除了增强子处的染色质沉默，使更多的基因得到调控。（生物谷 Bioon.com）