Nat Cell Biol：揭示特殊关键蛋白影响机体神经元结构的分子机制

作为机体终生的间期细胞（interphase cells），神经元往往面临着一系列独特的挑战，而其中一个关键的挑战就是调节和核孔复合体（NPC）的生物发生和定位，其背后的机制研究人员在很大程度上并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“TorsinA is essential for neuronal nuclear pore complex localization and maturation”的研究报告中，来自MIT等机构的科学家们通过研究发现，一种名为torsinA的蛋白在机体神经元的早期发育过程中扮演着关键角色，这或许就决定了核孔在包裹神经细胞核膜上的未知。文章中，研究人员回答了关于torsinA功能的一个长期问题，或有望帮助开发治疗称之为DYT1肌张力障碍（DYT1 dystonia）的罕见运动障碍，该疾病是由torsinA突变所引起的。

研究者Samuel Pappas教授说道，关于torsinA的功能一直让研究人员难以捉摸，本文研究结果表明，torsinA参与到了核孔复合体的空间组织过程中，而且在神经发育过程中这一过程的功能失调或许会导致长期的神经元缺陷。DYT1肌张力障碍的特征表现在儿童时期机体所出现的手臂和腿部的异常扭曲和震颤，流行病学研究推测，这种遗传性疾病在美国影响着54,000至80,000名个体的健康，然而，这一数字近三倍的个体机体中都携带有引起DYT1肌张力障碍的torsinA遗传突变。

那么为何患者的症状会在这段时间出现呢？torsinA的突变又是如何引起的呢？以及为何如此多的携带者都不会受到影响？目前关于这些问题并没有答案，torsinA的功能或许是将这些谜题联系在一起的关键因素。早期研究中，研究人员通过联合研究发现，在动物模型机体早期发育过程中（而不是在成年时期），剔除制造torsinA的基因会导致机体神经元形成核孔复合体（NPC，形成核膜孔的蛋白质簇），并成簇存在，而不是分布在核膜上。核膜上的这些小开口会促使蛋白质和遗传物质在细胞核和充满细胞的液体（细胞质）之间移动。

揭示特殊关键蛋白影响机体神经元结构的分子机制

图片来源：Nature Cell Biology (2024). DOI:10.1038/s41556-024-01480-1

为了确定torsinA是如何参与NPC分布的，研究人员通过联合研究追踪了这些结构在培养皿中生长的神经元的数量和位置，这些神经元从动物出生后不久便被分离出来在培养皿中培养。在分离后的最初几天里，这些细胞能产生更多的NPC，这或许与神经回路的成熟有关，而在培养中的神经元中进行的其它实验结果表明，从这些细胞中剔除torsinA或许并不会改变NPCs的数量，但确实会改变其在核膜中所处的位置，这或许就会导致研究人员在此前研究中观察到其会发生聚集现象。为了进一步调查torsinA在活体动物中的功能，研究人员开发了一种特殊的小鼠品系，其机体中NPC中一种蛋白会被进行荧光标记，研究者发现，这些簇状结构或许是由新行程的NPCs所组成的，而并未在核膜上均匀分布。

进一步研究结果表明，当torsinA基因被剔除或被DYT1肌张力障碍患者机体中所携带的相同突变所替代时，在成熟过程中出现NPCs之前，核膜中或许就会出现异常的肿胀区域；这些泡状结构位于包含NPCs簇状结构的相同位置，利用一种称之为超分辨率显微镜的技术，研究人员发现，所得到的NPCs似乎具有正常的构象，尽管其在核膜中有异常的团块分布。Pappas博士表示，这些研究结果表明，在机体神经发育早期的关键阶段，torsinA或许控制着NPCs的最终位置，而这一阶段似乎对于机体生命后期的健康神经元功能至关重要，并且与DYT1肌张力障碍症状通常出现的时间线相匹配。

进一步的研究还能帮助科学家们理解携带致病突变且出现疾病症状的个体和未出现症状个体之间的差异，最终相关的研究发现或能帮助开发出治疗人类疾病的新型疗法。此前研究结果表明，在肌张力障碍中所发生的torsinA损伤或许在机体发育的关键时期对中枢神经系统的形成发挥着至关重要的作用；这项最新研究将核孔的生物发生确定为关键时期torsinA依赖性的过程，因此建立克服这一缺陷的机制焦点让研究人员非常兴奋。

综上，本文研究结果表明，NPC的空间组织和数量或许是独立决定的，研究人员识别出NPC的生物发生或能作为对机体神经发育疾病损伤非常易感的特殊过程。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kim, S., Phan, S., Tran, H.T. et al. TorsinA is essential for neuronal nuclear pore complex localization and maturation. Nat Cell Biol 26, 1482–1495 (2024). doi：10.1038/s41556-024-01480-1