Theranostics：一种新的基于hdac的双药硒类似物可改善前列腺癌的治疗

前列腺癌(PCa)是男性发病率第二高的癌症，在男性主要死亡原因中排名第五。目前，可以采用以雄激素剥夺疗法为中心的一系列广泛的治疗方法。然而，在治疗18-24个月后，大多数患者的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)可进展，预后较差。基于细胞毒性药物的化疗仍然是诊断为CRPC的患者最有效的治疗方法之一。

虽然多西他赛联合强的松可以增加转移性前列腺癌患者的总生存期，并且作为转移性CRPC患者的一种治疗方法受到青睐，但由于多药耐药、药物敏感性降低和严重的副作用，一部分患者最终会对治疗产生耐药性。因此，寻求新的抗癌药物或不同的药物组合在前列腺癌的治疗中越来越受欢迎。

组蛋白去乙酰化酶(hdac)由于其在控制染色质重塑中的作用而成为多种疾病药物干预的重要靶点。由于它们调节染色质重塑、基因转录、细胞增殖和细胞凋亡，它们已成为广泛疾病的重要药物靶点。研究表明，HDAC1、HDAC2等I类hdac表达的发生率在PCa中升高，在CRPC患者中更为普遍，并在很大程度上对疾病预后产生不利影响。FDA已经批准了多种形式的HDAC抑制剂用于血液系统恶性肿瘤的治疗。然而，其治疗前列腺癌的疗效仍不令人满意。主要的挑战是口服生物利用度有限，稳定性差，缺乏实体瘤吸收。

二氯乙酸(DCA)调节丙酮酸脱氢酶(PDH)的功能，并通过抑制PDH激酶的活性，促进糖酵解过程中产生的丙酮酸进入线粒体(三羧酸循环发生的地方)。研究表明，它通过触发肿瘤细胞的细胞周期阻滞和细胞凋亡而具有抗癌特性。此外，当DCA与更大的结构结合时，如酰胺衍生物，DCA可以提供持续的药物释放。在前人的研究中，研究者合成了一种新的SAHA类似物(SeSAHA)，并比较了其对SAHA的抑制活性。

结果表明，这种含硒化合物具有比已知抑制剂更大的抑制作用(超过10倍)。在此基础上，研究者采用简单的酯化反应将DCA分子连接到SeSAHA分子上，形成了一种新的前药，称为亚甲基苯胺羟肟酸-二氯乙酸(SeSA-DCA)。SeSA-DCA通过同时降低谷胱甘肽(GSH)和增加活性氧(ROS)，在体外和体内均能有效抑制HDAC、p-PDH和CDC25A的活性，在G1期阻断PCa细胞系，诱导细胞凋亡，在体外和体内均表现出良好的抗癌作用。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948069/

近日，来自南开大学药学院天津市分子药物研究重点实验室的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“A novel selenium analog of HDACi-based twin drug induces apoptosis and cell cycle arrest via CDC25A to improve prostate cancer therapy”的文章，该研究表明SeSA-二氯乙酸是一种新型的前药，是治疗前列腺癌的一种有前景的治疗策略。

癌症治疗已经从单一药物转向更基于机制的靶向方法。近年来，HDAC抑制剂与其他抗癌化学物质的结合在癌症治疗方面取得了令人兴奋的进展。在此，研究者开发了一种新的前药，通过连接二氯乙酸到含硒的强效HDAC抑制剂，并对其治疗前列腺癌的作用及机制进行了研究。研究者在温和条件下设计合成了相关的前药SeSA-DCA，并深入研究了该化合物的临床前研究，包括药代动力学、细胞毒性和对前列腺癌细胞的抗肿瘤作用，并探讨了其可能的协同作用机制。

SeSA-DCA诱导前列腺癌细胞系细胞凋亡

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948069/

研究结果表明：SeSA-DCA在生理条件下表现出良好的稳定性，在肿瘤微环境中可快速分解为DCA和SAHA的硒类似物(SeSAHA)。CCK-8实验发现，SeSA-DCA能有效抑制多种肿瘤细胞系的增殖，尤其是前列腺癌。在进一步的研究中，研究者发现SeSA-DCA还能抑制前列腺癌细胞的转移，促进细胞凋亡。

在动物水平上，口服SeSA-DCA可使肿瘤明显消退，无明显毒性。此外，作为一种双分子偶联化合物，SeSAHA -DCA在体外和体内的疗效都远远优于等摩尔SeSAHA和DCA的混合物，本研究结果为前列腺癌的临床治疗提供了重要的理论依据。

SeSA-DCA潜在抗癌分子机制总图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948069/

综上所述，体内和体外实验结果表明，SeSA-DCA是一种高效的PCa抗肿瘤化合物。与单药治疗相比，能有效诱导细胞周期阻滞和生长抑制，抑制前列腺癌细胞系的迁移和转移。SeSA-DCA抑制异种移植物生长的能力略优于多西他赛，但无明显的毒性迹象。本研究表明SeSA-DCA是一种新型的前药，是治疗前列腺癌的一种有前景的治疗策略，该结果为前列腺癌的临床治疗提供了重要的理论依据。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Zhiyong Shi et al. A novel selenium analog of HDACi-based twin drug induces apoptosis and cell cycle arrest via CDC25A to improve prostate cancer therapy. Theranostics. 2024 Jun 3;14(9):3565-3582. doi: 10.7150/thno.92119.