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Nature Communications:揭示神经调节肽NMU/NMS选择性识别神经调节肽U受体的分子机制

来源:上海药物所 2022-04-21 15:21

研究团队于2020年创新性地利用NanoBiT tethering的方法稳定GPCR-G蛋白复合物,并解析了一类神经肽——血管活性肠肽与其受体VIP1R复合物的结构(Nat. Commun. 2020
中国科学院上海药物研究所蒋轶、徐华强团队在Nature Communications上发表了题为Structural insights into the peptide selectivity and activation of human neuromedin U receptors的研究成果。该成果首次报道了两类神经调节肽U受体亚型(Neuromedin U receptor 1/2, NMUR1/2)分别结合内源多肽激素——神经调节肽U(Neuromedin U, NMU)和神经调节肽S(Neuromedin S, NMS),以及Gq蛋白信号复合体的四个近原子分辨率结构,揭示了该家族成员独特的配体识别选择性和受体激活的分子机制。
 
NMU和NMS是人体内源神经调节肽家族的重要成员,两者羧基末端氨基酸组成和末端酰胺化修饰(FLFRPRN-NH2)高度保守。两类神经调节肽通过激活人体中枢和外周组织的NMUR1和NMUR2,发挥多样而复杂的生理功能。例如,NMU是参与人体胃肠道免疫调节的重要角色,已有大量研究证实了它与炎症发生以及先天淋巴细胞的活性调控息息相关;NMS作为在大脑的视叉上核高度表达的神经肽,主要参与调控“时钟”基因的表达,维持正常的生物节律;NMU和NMS在激活NMURs后通过调节中枢神经系统和外周胃肠道运动两条途径来实现对能量平衡的调节,目前已有大量临床前研究验证了它们对于肥胖症的治疗效果,并伴随着更少的副作用。因此,NMURs已然成为当前治疗肥胖、生物节律紊乱和免疫炎症等重要疾病的热门靶标之一。由于两类NMURs呈现明显差异的组织分布(NMUR1主要分布于外周组织,NMUR2主要分布于中枢神经系统),靶向NMUR2在调控机体能量平衡的同时,往往具有更低的外周毒副作用,因此选择性靶向NMUR2亚型已成为当前抗肥胖症治疗药物研发的重要策略。然而,由于目前缺乏NMURs与内源性多肽配体激活态复合物的高精度结构,配体特有的识别和受体亚型选择性,以及受体激活的分子机制仍未解决,这也为开发靶向NMURs的选择性药物带来了巨大挑战。
 
研究团队利用单颗粒冷冻电镜手段,解析了NMUR1和NMUR2两类受体分别结合NMU和NMS,以及下游Gq蛋白的4个复合物结构,分辨率为2.8-3.2埃;证实了多肽配体羧基末端P5P-R6P-N7P-NH2序列与NMURs作用模式的高度保守性,以及该序列在受体激活中的决定性作用;从结构角度证实了多肽配体保守序列中的三个关键氨基酸(L2P-F3P-R4P)与两种NMURs亚型的互作环境存在显著差异性,并结合分子对接模拟和多肽设计改造的相关报道,提出了该互作环境的差异决定配体选择性的新理论,为设计NMURs选择性激动剂奠定了重要的理论基础;阐明了受体的E3.33和R6.5形成的保守盐桥对稳定受体的关键作用,解释了多肽诱导受体R6.55向受体螺旋核心摆动,引发下游疏水网络重排的受体激活新机制,并丰富了人们对GPCR偶联Gq/11蛋白机制多样性的理解。
 
研究团队于2020年创新性地利用NanoBiT tethering的方法稳定GPCR-G蛋白复合物,并解析了一类神经肽——血管活性肠肽与其受体VIP1R复合物的结构(Nat. Commun. 2020)。该NanoBiT tethering的方法目前已被用于解析超过40个GPCR复合物的结构。研究团队进而对包括血管加压素V2受体(Cell Res. 2021)、胃饥饿素受体(Nat. Commun. 2021)、缓激肽受体B1R和B2R(Nat. Struct. Mol. Biol. 2021)、胆囊收缩素受体1(Nat. Chem. Biol. 2021)、甘丙肽受体GAL1R和GAL2R(Nat. Commun. 2022),以及促甲状腺激素释放激素受体(Cell Res. 2022)等重要神经肽GPCR开展了系统的结构与功能研究。该工作进一步加深了人们对神经肽GPCR的配体调控等机制的理解。
  
神经肽U受体1和2分别与神经肽U和神经肽S复合物的冷冻电镜结构。a. NMUR1/2分别与神经肽激素NMU和NMS及其Gq蛋白复合物的4个冷冻电镜结构;b-d. NMU和NMS的L2P-F3P-R4P序列分别于NMUR1和NMUR2配体口袋残基的识别模式比较

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