Nature：新方法鉴定出可促进肠道炎症的环境因素

炎症性肠病（IBD）是一种以慢性胃肠道炎症为特征的疾病，在工业化国家正变得越来越普遍。虽然科学家们已确定了大约200个与该疾病相关的基因标签，但对影响IBD风险和严重程度的特定环境因素的了解却很有限。

在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院的研究人员利用多个研究平台，系统地确定影响胃肠道炎症的环境化学制剂。他们的研究结果确定了一种常见的除草剂，即戊炔草胺（propyzamide），可能会促进小肠和大肠中的炎症。相关研究结果于2022年10月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation”。

论文通讯作者、布莱根妇女医院的Francisco Quintana博士说，“众所周知，环境因素在影响自身免疫和炎症疾病方面与遗传因素一样重要，然而我们缺乏一种方法或平台来系统地识别候选化学物对炎症的影响。我们的方法让我们能够识别出一种化学物，它会破坏人体对炎症的一种天然‘刹车’。这种方法可以为流行病学研究确定新的候选化学物，以及调节自身免疫反应的新机制。此外，这种平台还可以用来筛选和设计治疗性抗炎药物。”Quintana实验室之前研究过神经变性的环境决定因素。

这些作者通过整合IBD遗传学数据库和美国环境保护署的大型数据库ToxCast（包括消费产品、工业产品和农业产品的生化数据）开展研究工作。他们确定了据预测可以调节炎症途径的化学物，然后使用一种新的斑马鱼IBD模型来测试这些化合物，并确定它们是否改善、恶化或不影响肠道炎症。

接下来，这些作者使用了一种对所研究的化合物进行训练的机器学习算法，以确定ToxCast数据库中可能促进炎症的其他化学物。在排名前20位的候选化合物中，11种用于农业，他们选择进一步研究戊炔草胺，它通常被应用于运动场以及水果和蔬菜作物以控制杂草。

在随后的细胞培养物、斑马鱼和小鼠研究中，这些作者证实戊炔草胺会干扰芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR），这是一种转录因子，Quintana在2008年首次报告说它参与了免疫调节。在这项新的研究中，他们发现AHR通过抑制第二条促炎症途径（NF-κB-C/EBPβ驱动的反应）来维持肠道稳态。C/EBPβ以前被证明与IBD有遗传关系，但这项新的研究概述了这种遗传生物标志物导致肠道炎症增加的具体机制。

2,4,6-三硝基苯磺酸在斑马鱼中诱导肠道炎症。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05308-6。

这些作者目前正在努力设计能够靶向他们所确定的这种炎症途径的纳米颗粒和益生菌。值得注意的是，美国食品药品管理局（FDA）最近批准了一种治疗银屑病的外用药膏，名为本维莫德（tapinarof），其功能是激活抗炎的AHR途径，这就提出了一种可能性，即利用这一机制可能会开发出治疗IBD的类似药物。AHR途径的激活也可能与其他自身免疫性疾病的治疗有关，如多发性硬化症和1型糖尿病，这些疾病是由类似的免疫细胞（T细胞）在促炎性NF-κB-C/EBPβ反应的驱动下所介导的。

Quintana说，“我们确定的抗炎AHR途径可以得到加强以改善疾病，并且在未来的道路上，我们还可以研究其他方法来沉默促炎性的NF-κB-C/EBPβ反应。随着我们对可能导致疾病的环境因素有更多的了解，我们可以制定国家和州层面的策略来限制这方面的暴露。一些化学物在基本条件下测试时似乎没有毒性，但我们还不知道几十年来慢性、低水平暴露的影响，或在发育初期的影响。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Liliana M. Sanmarco et al. Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05308-6.