Mol Cancer：BRCA1 SSMs具有早期耐药筛查和疾病管理的潜力，可预防或避免PARPi耐药
来源：生物谷原创 2024-09-27 11:35
本研究发现SSMs是卵巢癌和乳腺癌中替代异构体表达和PARPi耐药的一种途径，研究者证明了这种机制受到治疗压力下的选择，并发现SSMs在患者的ctDNA中PARPi后富集。
同源重组DNA修复(HRR)途径的缺陷，包括BRCA1和BRCA2突变，是高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)和三阴性乳腺癌(TNBC)的共同特征。虽然已知BRCA缺陷是这些癌症类型中恶性肿瘤的驱动因素，但它们也使癌细胞对dna损伤铂类药物和聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂(PARPi)治疗敏感。
PARPi延长了许多hrr缺陷(HRD)卵巢癌患者的无进展生存期;然而，不幸的是，耐药性和疾病复发仍然很常见。HRD HGSOC患者铂/PARPi耐药最明确的机制是HRR基因的继发性体细胞“逆转”突变，该突变恢复了被原发性体细胞或种系致病变异破坏的开放阅读框，由此产生的全长或接近全长的蛋白促进了足够的HRR以逃避PARPi的毒性。其他耐药机制已在临床前模型中得到表征，其中一些已在临床观察到，包括半形BRCA1蛋白的表达、53bp1 -屏蔽蛋白轴的缺失、HRR基因甲基化缺失、DNA复制间隙减少和药物外排。
BRCA1致病性改变的HGSOC患者预后比BRCA2改变的患者差。在BRCA1基因改变的HGSOC患者中，BRCA1基因外显子11内移码突变的患者与外显子11外移码突变的患者相比，累积生存期更差，铂反应也更低。部分原因可能是由于BRCA1剪接异构体缺失大部分或全部外显子11的过表达引起的治疗抗性。据估计，大约30%的致病性种系BRCA1变异发生在外显子11。因此，考虑到BRCA1亚型可以促进PARPi和铂耐药性，调节∆11和∆11q表达的细胞机制具有临床意义。
图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02048-1
近日，来自澳大利亚沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所的研究者们在Mol Cancer杂志上发表了题为“BRCA1 secondary splice-site mutations drive exon-skipping and PARP inhibitor resistance”的文章，该研究揭示了BRCA1 SSMs提供了早期耐药筛查和疾病管理的潜力，使开发旨在预防或避免由该机制引起的PARPi耐药的策略成为可能。
PARP抑制剂治疗已经改变了同源重组DNA修复(HRR)缺陷卵巢癌患者的预后，例如BRCA1或BRCA2基因缺陷患者。不幸的是，PARPi抵抗是常见的。多种耐药机制已被描述，包括恢复HR基因阅读框的继发性突变。BRCA1剪接异构体△11和△11q可以通过剪接出含有突变的外显子，产生截短的部分功能蛋白，从而促进PARPi抗性。然而，BRCA1外显子跳变的临床影响和潜在驱动因素尚不完全清楚。
研究者分析了9例具有BRCA1外显子11移码突变的卵巢癌和乳腺癌患者来源的异种移植物(PDX)的外显子跳跃和治疗反应，包括来自患者化疗前和化疗后/PARPi的匹配PDX对。在PARPi耐药的PDX肿瘤中，BRCA1外显子11跳变升高。两个独立的PDX模型获得继发性BRCA1剪接位点突变(SSMs)，驱动外显子跳变，这通过qRT-PCR, RNA测序，免疫印迹和迷你基因模型证实。CRISPR/ cas9介导的剪接中断功能验证了外显子跳变是PARPi抗性的机制。在ARIEL2和ARIEL4临床试验的parpi后卵巢癌患者队列中，SSMs也富集。
BRCA1迷你基因设计示意图
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在临床环境中，很少有PARPi耐药机制得到证实。虽然继发性/逆转突变通常会恢复基因的阅读框，但本研究已经在患者群体中发现了继发性突变，这些突变劫持剪接位点以增强含有突变的外显子跳变，导致BRCA1亚型的过表达，从而促进PARPi抗性。因此，BRCA1 ssm可以而且应该与恢复框架的继发性突变一起进行临床监测。
在ARIEL2和ARIEL4临床试验的患者肿瘤/血浆样本中，BRCA1继发性剪接位点突变从1% (parpi前)增加到10% (parpi后)
图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02048-1
综上所述，本研究发现SSMs是卵巢癌和乳腺癌中替代异构体表达和PARPi耐药的一种途径，研究者证明了这种机制受到治疗压力下的选择，并发现SSMs在患者的ctDNA中PARPi后富集。研究者还在非外显子11 BRCA1和BRCA2突变患者中发现了ssm，为这一更普遍的现象提供了支持，具有更广泛的临床相关性。因此，BRCA1 SSMs提供了早期耐药筛查和疾病管理的潜力，使开发旨在预防或避免由该机制引起的PARPi耐药的策略成为可能。应该在PARPi耐药的癌症患者中筛查ssm，以便开发方法来减轻现在面临的巨大挑战，即PARPi耐药在推荐的一线PARPi治疗后广泛发生。(生物谷 Bioon.com）
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