Nat Biotechnol：科学家利用一种特殊的分子锚开发出了更加有效的CAR免疫疗法

在细胞免疫疗法中用于识别癌症的关键蛋白中加入一种分子锚或能使得疗法明显更加有效，近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Synapse-tuned CARs enhance immune cell anti-tumor activity”的研究报告中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究发现，携带特殊锚定蛋白的免疫细胞或能增加对癌症的杀伤力，无论其细胞类型或靶向作用的癌症类型如何。

分子锚（molecular anchor）概念是一种改善基于嵌合抗原受体（CAR）免疫疗法的新型设计，如今CARs在临床中表现出了一定的研究前景，但尚未在更为广泛的肿瘤类型中取得广泛的成功。研究者Peter Chockley说道，如今我们已经想出了一种新方法来更有效地结合并靶向作用癌细胞。锚定域的设计是模块化的、通用以及跨物种的，我们发现，其能在多种CARs和免疫细胞类型（NK细胞和T细胞）中发挥作用。如今科学家们能通过在人类免疫细胞表面添加工程化的CAR蛋白来对其重编程从而靶向作用癌细胞，CAR-T细胞在临床中治疗特定类型的癌症（比如复发性白血病等）方面展现出了一定的成功，然而，其却并不能成功治疗实体瘤，部分原因是因为免疫细胞激活的相关问题。

这项研究中，研究人员发现了一种能在免疫细胞内部锚定CAR分子的新方法，其能促使细胞更容易地被激活，而且相比传统的CARs而言能更加有效地杀灭癌细胞，这种锚定的CARs能增加携带多种肿瘤类型的动物模型的生存率，包括肺癌、骨癌和脑癌等。医学博士Stephen Gottschalk表示，锚定域的发现能很容易地转化为早期的临床检测中，其并不需要任何其它新的技术，我们坚信，这种方法需要在临床中进行测试，因为此前并未有人这样尝试过，而且在临床前研究中其看起来非常有希望。

科学家利用一种特殊的分子锚开发出了更加有效的CAR免疫疗法。

图片来源：Nature Biotechnology (2023). DOI:10.1038/s41587-022-01650-2

CARs是杀灭癌症过程的关键分子，该分子的外部能识别癌细胞表面的特殊蛋白，这就会在两个细胞支架你行程一种分子和蛋白的复合体，即免疫突触（immune synapse），一旦免疫突触形成，免疫细胞内部的部分CAR就会接受来自细胞外部的部分信号，这些相互作用就会发出激活和杀灭癌细胞的“去”的信号（go signal），然而这些复杂的通信对于常规的CAR-T细胞和NK细胞来说可能难以进行解释。研究者表示，我们的方法是不同的，因为其重点关注于组织，当形成免疫突触时，CAR的结构就会变得非常无序，研究者所添加的锚定域就会组织内部的支架并使其成为一种更好的信号，随后就能带来其他更为自然的适应性信号蛋白，通过简单地增加组织架构就能极大地改善CARs的效果。

试想一下台式电脑的背面，其有着杂乱的电线和线缆，CAR的激活也需要解开这些线缆来增加一个显示器，如果线缆是杂乱不堪的或许就很难处理了，当然如果有人将线缆整理好，那么一项可能需要数小时才能完成的任务就会变得非常轻松了。常规的CARs能形成一种无序的免疫突触，就好像被杂乱无章的线缆覆盖的桌子一样，从而就会引起细胞内信号传递不明确，而通过在CAR的底部添加一个锚定域，研究人员就能组织CARs，相当于利用扎带来组织电脑线缆的分子。研究者Stephen Gottschalk认为，这种方法最吸引人的地方在于其能将自身置于任何你喜欢的CAR中，这种工程非常简单化且容易转化成为多种不同的系统。

科学家们还通过在传统CAR的末端加入4个额外的氨基酸来增加分子锚，这些氨基酸随后就能结合Scribble蛋白，该蛋白主要会参与信号传递并吸附到细胞的内部结构中，而其中所涉及的蛋白质、氨基酸和信号对于研究上皮细胞的研究人员而言是非常熟悉的，但对于研究CARs的免疫学家而言就不一定了。最后研究者表示，经过突触调整的CAR免疫细胞或能表现出放大的突触强度、分泌的细胞因子的数量和丰度，并能增强对肿瘤细胞的杀伤能力，而且在包括实体瘤在内的多种不同的肿瘤模型中还能延长患者的生存期。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chockley, P.J., Ibanez-Vega, J., Krenciute, G. et al. Synapse-tuned CARs enhance immune cell anti-tumor activity. Nat Biotechnol (2023). doi：10.1038/s41587-022-01650-2