Mol Cancer：标准治疗药物联合抗microrna -155治疗非小细胞肺癌

非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌病例的80%以上，并且仍然是一个巨大的挑战，主要是由于对铂类化疗的耐药性的发展，导致复发和患者死亡率。值得注意的是，肿瘤细胞中microRNA-155 (miR-155)的过表达已成为化疗耐药的关键因素，并与NSCLC中肿瘤侵袭性增加和不良预后相关。

该团队之前发现了一种新的机制，miR-155通过tp53介导的反馈回路诱导NSCLC对顺铂的耐药。除NSCLC外，miR-155过表达与多种癌症对各种化疗的耐药有关，包括胰腺癌的吉西他滨、骨肉瘤的阿霉素和结肠癌的顺铂。这些发现强调了miR-155在促进化疗耐药中的普遍作用，强调了在癌症治疗中需要有针对性的策略来克服这一问题。

通过其拮抗剂anti-miR-155在体内靶向治疗miR-155，使用纳米颗粒(NP)介导的递送，在控制非小细胞肺癌生长和增强顺铂疗效方面显示出相当大的潜力，然而，与anti-miR-155治疗存在挑战。miR-155在肿瘤相关巨噬细胞(tam)及其分泌的外泌体中的高表达有助于癌细胞中额外的miR-155水平。

此外，考虑到miR-155对PD-L1表达的抑制作用，抗miR-155通过增强免疫检查点程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达，预计会对抗癌免疫产生负面影响。虽然这可能对anti-miR-155治疗的发展构成挑战，但它也带来了机遇，因为PD-L1表达升高通常与接受免疫检查点抑制剂(ICIs)的非小细胞肺癌患者的预后呈正相关。

因此，研究者假设anti-miR-155与ICIs联合可能产生协同效应，相互增强其在NSCLC中的疗效。这种组合防止拮抗作用的最佳剂量比需要仔细评估。此外，将顺铂纳入三药联合治疗有可能进一步提高治疗效果，解决这些问题需要深入探索剂量反应关系并进行药物联合研究。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02060-5              

近日，来自美国休斯顿卫理公会研究所医学系的研究者们在Mol Cancer杂志上发表了题为“Translational modeling-based evidence for enhanced efficacy of standard-of-care drugs in combination with anti-microRNA-155 in non-small-cell lung cancer”的文章，该研究介绍了anti-miR-155的临床前开发和临床转化之间的差距，并揭示了anti-miR-155联合疗法在非小细胞肺癌中的潜力。

microRNA-155 (miR-155)在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达升高可促进顺铂耐药性，并对治疗结果产生负面影响。然而，miR-155也可以通过抑制PD-L1的表达来增强抗肿瘤免疫。由于其双重分子效应，通过其拮抗剂anti-miR-155靶向治疗miR-155已被证明具有挑战性。研究者开发了一个多尺度机制模型，用体内数据校准，然后外推到人类，以研究纳米颗粒递送的anti-miR-155在非小细胞肺癌中的治疗效果，单独或与标准治疗药物联合使用。

血浆和肿瘤区室中的关键运输过程、系统相互作用和模型变量

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02060-5 

模型模拟和临床情景分析显示，每三周给药一次2.5 mg/kg剂量的anti-miR-155单药治疗具有显著的抗癌活性。与顺铂和免疫检查点抑制剂相比，它的中位无进展生存期(PFS)为6.7个月。此外，研究者探索了anti-miR-155与标准护理药物的组合，并发现了强协同的二药和三药组合。

抗mir -155、顺铂和派姆单抗的三种药物联合治疗的中位PFS为13.1个月，而抗mir -155和顺铂的两种药物联合治疗的中位PFS为11.3个月，由于其简单的设计和成本效益，这是一种更实用的选择。该分析也为药物联合的不利剂量比提供了有价值的见解，强调了优化剂量方案以防止拮抗作用的必要性。

anti-miR-155在虚拟患者队列中的临床疗效

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02060-5

综上所述，本研究为抗mir -155治疗非小细胞肺癌提供了强有力的定量依据，药物联合研究的发现强调了联合的潜在协同作用，但也指出了潜在的拮抗作用。通过体内数据校准的多尺度机制模型可以作为预测临床治疗终点和指导全身治疗个性化治疗策略的有价值的工具，这些结果为未来anti-miR-155的临床试验奠定了基础，使人们更接近于为NSCLC患者提供更有效和更安全的治疗方法。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Prashant Dogra et al. Translational modeling-based evidence for enhanced efficacy of standard-of-care drugs in combination with anti-microRNA-155 in non-small-cell lung cancer. Mol Cancer. 2024 Aug 2;23(1):156. doi: 10.1186/s12943-024-02060-5.