Immunity：先天免疫训练促进衰老中枢神经系统的髓鞘再生

近日，德国慕尼黑工业大学的研究人员在 Cell 子刊 Immunity 上发表了题为：Innate immune training restores pro-reparative myeloid functions to promote remyelination in the aged central nervous system 的研究论文。

该研究表明，年龄相关表观基因组变化损害了小胶质细胞的再生功能，但先天免疫训练可以逆转这些变化，并增强它们在脱髓鞘损伤中的促再生能力。这些发现为髓样功能与衰老相关的衰退以及如何通过先天免疫重编程来防止这种衰退提供了新见解。 

在诸如多发性硬化症（MS）等疾病中的原发性脱髓鞘之后，会启动一个被称为髓鞘再生的自发再生过程，导致少突胶质前体细胞（OPC）分化为成熟的少突胶质细胞，这些细胞会在轴突周围生成新的髓鞘。修复过程需要损伤诱导的先天反应，这种反应针对受损组织进行调整，以促进其从病变区域清除。在多发性硬化症的病变中可以发生髓鞘再生，但随着年龄的增长，其逐渐变得不完全，最终导致大多数患者和病变修复失败。因此，确定这种年龄相关衰退的原因并加以预防是再生医学领域的关键目标。 

为清除含有大量脂质（特别是胆固醇）的大量髓鞘碎片，小胶质细胞和单核细胞来源的巨噬细胞必须产生特定的转录反应，以促进髓鞘碎片的吞噬作用和脂质代谢。在衰老啮齿动物的损伤中，不仅吞噬作用受损，组织碎片的降解和代谢也受到阻碍；然而，对于小胶质细胞/巨噬细胞反应在衰老过程中为何变得不足甚至适应不良的潜在原因，我们的理解还不完整。特别是，髓鞘碎片来源的胆固醇对衰老的吞噬细胞构成了挑战。由于胆固醇无法降解，且游离胆固醇的积累具有细胞毒性，吞噬细胞需要将胆固醇加载到脂蛋白颗粒上，以便将其处理到细胞外空间。

脂蛋白的组装受肝脏X受体（LXR）转录因子的控制，该因子与视黄酸X受体（RXR）形成异源二聚体；它们共同增强载脂蛋白E（APOE）、ABCA1和ABCG1的表达，这些对于所谓的胆固醇逆向转运途径至关重要。

然而，衰老啮齿动物无法诱导LXR/RXR通路，因此，具有胆固醇超负荷迹象的泡沫样小胶质细胞/巨噬细胞在损伤处积累，这阻碍了少突胶质细胞及其祖细胞的再生反应。衰老本身与低度炎症有关，通常被称为“炎症衰老”，其特征是小胶质细胞亚群，特别是白质内炎症标志物的表达升高。因此，在衰老过程中，小胶质细胞可能会趋向于其他炎症状态，并因此失去其促再生脑损伤反应的可塑性。

在这项研究中，研究团队检验了年龄相关表观遗传变化导致脱髓鞘病变中小胶质细胞/巨噬细胞的反应性减弱和修复功能下降的假设。这些表观遗传机制，包括DNA甲基化和染色质/组蛋白修饰，是调节小胶质细胞/巨噬细胞活化的转录程序所必需的。其中包括组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和组蛋白乙酰转移酶（HAT），它们可以可逆性地调节组蛋白的乙酰化状态。

此外，研究团队还探索了老年小鼠的先天免疫训练是否能通过表观遗传重编程，从而恢复小胶质细胞的反应，以重建修复性炎症。

训练免疫（Trained Immunity）被定义为一种状态，在这种状态下，一种刺激能够持久地启动细胞，特别是髓系细胞，使其对未来的刺激反应更强烈。先天免疫训练的概念最初是在微生物学中提出的，当时有几项研究表明，髓系细胞可以对相同甚至无关病原体的再次感染产生抗性，这种反应独立于适应性免疫。先天免疫记忆通常由表观遗传重编程介导，在循环单核细胞中只能持续几个月，但在长寿命的小胶质细胞中可以持续至少6个月。

研究团队使用卡介苗（BCG，一种牛分枝杆菌减毒活疫苗）来训练先天免疫系统。卡介苗是针对结核病开发的，但已被证明还能降低非相关感染的发病率和死亡率，甚至在膀胱癌中被用作非特异性免疫疗法。鉴于卡介苗提供的交叉保护作用，研究团队测试了其在衰老过程中脱髓鞘损伤后训练小胶质细胞向促再生反应的效率和潜在的表观遗传机制。

总的来说，该研究表明，年龄相关表观基因组变化损害了小胶质细胞的再生功能，但先天免疫训练可以逆转这些变化，并增强它们在脱髓鞘损伤中的促再生能力。