新洞察！野生型RRAS2过表达是慢性淋巴细胞白血病发生的重要原因

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方世界最常见且仍无法治愈的白血病。人们普遍认为，癌症是一种进化过程的结果，这种进化过程是由获得驱动突变所塑造的，这些突变赋予了携带它们的细胞选择性的生长优势。

明显的例子是经典RAS基因（一种致癌基因）的错义突变，它是大约13%的人类癌症发生的基础。尽管许多抑癌基因和癌基因的突变已被鉴定，但CLL的致癌驱动基因仍未被确定。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01496-x

近日，西班牙马德里自治大学的研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Overexpression of wild type RRAS2, without oncogenic mutations, drives chronic lymphocytic leukemia《无癌基因突变的野生型RRAS2过表达可导致慢性淋巴细胞白血病》”的文章，在本研究中，研究者探索了野生型（RAS家族成员）RRAS2的过表达，即在不激活突变的情况下，是否驱动了小鼠的恶性肿瘤的发展，以及是否与人类疾病相关。 研究发现，RRAS2的过表达导致了小鼠的CLL，并可能推动大多数人类患者的CLL的发展。

首先，研究者在小鼠中产生条件敲除来过表达野生型RRAS2，并证明其驱动作用，并且采用RT-qPCR方法对人CLL样本进行分析，以检测RRAS2的转录表达。然后，研究者利用Sanger DNA测序技术在人类CLL样本中鉴定出RRAS2 3’ UTR（非翻译区）区域的一个单核苷酸多态（SNP）。最后，研究者还对CLL小鼠进行RNA seq（RNA测序）分析，以确定激活途径、分子机制，并定位伴随RRAS2过表达的体细胞突变。

通过以上实验方法，作者证明了RRAS2在人CLL中经常过表达，野生型RRAS2的过表达促进了白血病的发生。在CLL患者中，RRAS2 mRNA的3’UTR中存在一个单核苷酸多态性(rs8570)， 而且RRAS2的高表达与侵袭性疾病有关。另外，过表达野生型RRAS2小鼠引发了CLL的发展。

R-RAS2是人CLL细胞增殖所必需的

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综上所述，研究者证明了一种被忽视的癌基因RRAS2的野生型的过度表达是西方世界最常见的白血病(CLL)发展的幕后推手。同时，这项研究也揭示了人类癌症的一个潜在的重要驱动因素，与知名的RAS成员不同，它不需要携带致癌基因突变来引发癌症，本身就可以成为治疗CLL和可能其他癌症的药物靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Alejandro M. Hortal et al. Overexpression of wild type RRAS2, without oncogenic mutations, drives chronic lymphocytic leukemia. Mol Cancer. 2022 Feb 4;21(1):35. doi: 10.1186/s12943-022-01496-x.