Mol Cancer Therap：科学家发现一种CAR-T细胞疗法治疗人类实体瘤的新型潜在靶点

目前，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）已经在治疗特定血液癌症上取得了重大成就，使得患复发性/难治性疾病的患者能够存活更长时间且变得更加健康，但在临床研究中，细胞疗法实际上并未成功治疗实体瘤患者，部分原因是缺乏在重要组织中未表达的肿瘤靶点。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cancer Therapeutics上题为“Olfactory Receptor OR2H1 is an effective target for CAR T cells in human epithelial tumors”的研究报告中，来自Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究识别出了一种名为OR2H1的CAR-T细胞新型潜在靶点，其或有望帮助抑制肺癌和卵巢癌的生长。

科学家发现一种CAR-T细胞疗法治疗人类实体瘤的新型潜在靶点。

图片来源：NIH

CAR-T细胞疗法的关键在于对患者机体的T细胞进行遗传修饰，这些细胞能通过一种名为血浆分离置换法（apheresis）的过程进行收集，随后并运送到实验室中，在实验室中细胞就会被修饰从而含有能识别癌细胞表面特殊标志物的T细胞受体，这种新修饰的T细胞（CAR-T细胞）在输注回患者机体之前会被刺激进行生长和繁殖，而CAR-T细胞表面的受体能充当GPS的角色，寻找癌细胞表面的特殊标志物；目前已经有多种CAR-T细胞疗法获批用于治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者，但目前并没有获批用于治疗实体瘤的CAR-T细胞疗法。
目前研究人员正在努力研究识别肿瘤生物标志物，从而促进CAR-T细胞疗法更加有效地治疗实体瘤，研究者的目标就是寻找一种能在肿瘤细胞中表达但并不在正常细胞中进行表达的标志物，从而来减少潜在的不必要的副作用的出现；研究者Jose Conejo-Garcia表示，我们重点研究了名为嗅觉受体的蛋白家族，其会在鼻腔中进行表达，并促进嗅觉感知；在实验期间，研究者发现，OR2H1蛋白还会在多种实体瘤中进行表达，包括4%的肠癌样本到69%的胆囊癌样本等。重要的是，在所有被检查的正常组织中，OR2H1仅在睾丸中被发现了，这或许就表明，这种靶向作用OR2H1的疗法或许对正常细胞的影响很小。
随后研究人员开发出了对OR2H1蛋白具有特异性的CAR-T细胞，OR2H1 CAR-T细胞能杀灭表达OR2H1的肺癌和卵巢癌细胞，但对健康细胞并没有影响，此外，OR2H1 CAR-T细胞在受到人类肿瘤挑战的免疫缺陷小鼠机体中还具有一定的抗肿瘤效应，在OR2H1水平不同的肺癌和卵巢癌小鼠模型中，研究人员观察到了一定的肿瘤抑制效应，包括对化疗耐受的卵巢癌细胞等。这些综合性的数据表明，OR2H1或许有望作为治疗实体瘤的CAR-T细胞疗法的有效靶点，研究人员希望这些初期的研究结果有望帮助开发针对多种实体瘤患者的OR2H1 CAR-T细胞。

图片来源：https://aacrjournals.org/mct/article-abstract/doi/10.1158/1535-7163.MCT-21-0872/696251/Olfactory-Receptor-OR2H1-is-an-effective-target?redirectedFrom=fulltext

研究者Conejo-Garcia说道，鉴于OR2H1在多种组织学的实体瘤亚型（包括高级别的浆液性卵巢癌、肺腺癌、胆管癌、前列腺癌和具有其它组织学特性的卵巢癌等）中能进行表达，本文研究结果证实了这种新型疗法或许对多种癌症患者具有一定的适用性，靶向作用一种在关键组织中不表达的特殊分子或许有望帮助研究人员工程化改造T细胞从而克服肿瘤的免疫抑制作用。综上，本文研究结果表明，重新定向针对表达OR2H1的肿瘤细胞的T细胞或许代表了一种潜在的癌症疗法，其或有望治疗多种上皮性癌症，同时或许会产生一部分可接受的疗法所带来的毒性作用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Alexandra L. Martin，Carmen M. Anadon，Subir Biswas, et al. Olfactory Receptor OR2H1 is an effective target for CAR T cells in human epithelial tumors, Molecular Cancer Therapeutics (2022). DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0872