《自然》：mRNA疫苗打造超长待机抗癌T细胞！RNA新抗原疫苗可激活胰腺癌中的T细胞，激发针对胰腺癌的长期免疫活性

近些年，mRNA疫苗在传染病防控领域发展得风生水起，2023年更是因为在Covid-19疫情防控中的应用潜力得到了诺贝尔奖的肯定。

其实，mRNA疫苗在癌症治疗领域的研究进展也是士别三日当刮目相待的程度，已经被用来硬刚“癌王”。就在2023年mRNA疫苗荣获诺奖的前几个月，抗癌mRNA疫苗有了突破性进展，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Vinod P. Balachandran将一项临床试验的结果公布于《自然》期刊。

在这项治疗胰腺癌的I期临床研究中，由基因泰克和BioNTech公司共同开发的mRNA个体化新抗原疫苗表现出良好的安全性和出色的疗效，50%的患者对疫苗治疗产生应答，且mRNA疫苗与化疗和免疫治疗的序贯联用，使胰腺癌的复发和患者死亡风险，较未实现应答的患者下降了92%（HR=0.08）[1]。

时隔两年，Vinod P. Balachandran团队再次在《自然》杂志发布了这项试验的后续分析结果[2]。

结果表明，个体化定制的mRNA疫苗可以诱导胰腺癌患者产生肿瘤特异性的CD8阳性T细胞免疫应答，改善患者生存。这些T细胞能够在患者体内维持效应功能长达3年以上，部分T细胞甚至寿命超过10年，提供长期免疫保护。

新抗原是指由肿瘤细胞基因突变产生的特异性蛋白质片段，仅由肿瘤细胞表达，而在正常细胞中不存在。T细胞通过MHC分子识别到新抗原后，会将肿瘤细胞视为外来侵入者，从而发挥免疫反应。然而，胰腺导管腺癌（PDAC）往往无法产生高质量的新抗原，导致T细胞无法有效掌握敌情，难以出击。

个体化定制含有肿瘤新抗原的mRNA疫苗，不仅可以协助PDAC患者的免疫系统拉练T细胞，还有助于解决肿瘤异质性导致的新抗原个体间差异。

由Vinod P. Balachandran团队领导的这项I期临床试验共招募16名PDAC患者，目的是初步评估mRNA新抗原疫苗autogene cevumeran的可行性和安全性。患者在根治性手术后接受单剂量PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗，研究者们根据其肿瘤样本制备mRNA疫苗；患者接受8剂autogene cevumeran注射后，再行12个周期mFOLFIRINOX方案辅助化疗，最后注射1剂加强针疫苗。

此次的结果显示，平均3.2年的随访期内，8名患者在接种疫苗后产生了强烈的新抗原特异性CD8+T细胞免疫应答，且没有出现肿瘤复发或死亡；其余8名对治疗没有应答的患者，中位无复发生存时间（RFS）为13.4个月（P=0.007；HR= 0.14, 95%CI 0.03–0.59）。

患者生存

研究团队使用CloneTrack技术，追踪了8名应答者的T细胞克隆动态变化。

结果显示，疫苗诱导产生了29种针对新抗原有特异性反应的T细胞克隆。这些T细胞在疫苗初始接种后经历了显著的扩增，约有77%在6次或更少的初始接种剂量后达到扩增峰值，扩增倍数可达100倍或更多。

研究者们发现，疫苗诱导产生的T细胞具有超长待机的特点，中位存活期为1.1年，半衰期约为40天。在接种加强针之后，这些T细胞的存活期更是显著延长，预计能达到7.7年，30%的T细胞克隆预估寿命甚至超过10年，可能比患者自身的存活时间还长。

在接种疫苗后的2年多时间里（中位随访2.95年），研究者们观察到86%的T细胞克隆仍然在患者的外周血中持续存活，占外周T细胞总数的0.07%左右，占比在接种疫苗3.8年后达到1.1%。

疫苗诱导产生长寿T细胞

除了活的时间长，这些T细胞还长期保持着工作能力，没有发生耗竭。从细胞表型来看，疫苗诱导产生的T细胞经历了从增殖状态到效应状态，再到组织驻留记忆T细胞样（TRM-like）状态的转变，并在TRM-like状态下保留较高的新抗原特异性效应功能。体外实验结果表明，在接种疫苗3.6年后，应答者的CD8+T细胞仍然能够有效识别和攻击新抗原，产生细胞因子IFN-γ、TNF-α并发挥细胞毒性作用。

应答者中，有2名患者肿瘤复发。研究者们发现，肿瘤复发的2名患者由疫苗诱导的新抗原特异性T细胞免疫反应较弱，且寿命短或免疫反应出现的时间晚。研究还表明，疫苗诱导产生的T细胞能够浸润到这些患者的复发病灶，并且携带疫苗新抗原的肿瘤细胞数量减少，表明疫苗的免疫反应对肿瘤细胞的突变产生了选择性压力。

应答者的复发性肿瘤里有这些T细胞的浸润，影响了肿瘤细胞的突变方向

研究的结果为mRNA疫苗作为癌症辅助治疗提供了强有力的支持，特别是在针对肿瘤突变新抗原的个体化治疗方面。虽然还需要更多的临床试验来确认这些结果，但这一发现为未来抗癌mRNA疫苗的广泛应用奠定了基础。

参考文献：

[1]Rojas LA, Sethna Z, Soares KC, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023;618(7963):144-150. doi:10.1038/s41586-023-06063-y

[2]Sethna, Z., Guasp, P., Reiche, C. et al. RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08508-4