双剑合璧！Chinese Neurosur J：干细胞+BDNF 改写帕金森治疗格局，从缓解症状到逆转神经损伤

你知道吗？全球约有超过1000万人正在与被称为 “缓慢的时光小偷” 的帕金森病作斗争，这一数字较 1990 年增长了 274%。在中国，65 岁以上老年人的帕金森病患病率约为 1.7%，患者总数已超 300 万，且随着人口老龄化加剧，这一数据仍在持续攀升。

然而，现有的主流药物如左旋多巴，虽能暂时缓解颤抖、僵硬等症状，却无法阻止疾病的持续进展，长期使用还可能引发运动障碍、精神紊乱等并发症，约 34% 的患者会在四年后因无法耐受副作用而停药。面对这一困境，科学家们正在寻找一种既能 “治标” 又能 “治本” 的全新策略。

最近，发表在《Chinese Neurosurgical Journal》杂志上题为 “Synergy between stem cell therapy and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in Parkinson’s disease: a mini-review of combined neuroregenerative strategies” 的综述报告，为我们描绘了一幅充满希望的未来图景：将干细胞疗法与脑源性神经营养因子（BDNF）增强策略相结合，有望同时实现症状缓解与疾病修饰，为帕金森病的治疗带来革命性突破。

为什么传统疗法“力不从心”？

帕金森病的核心问题，在于大脑黑质致密部（SNpc）生产多巴胺的神经元逐渐凋亡，同时伴随 α- 突触核蛋白异常沉积。你可以把多巴胺想象成大脑内部的 “信号快递员”，它的减少直接导致运动指令传递失灵，从而出现手抖、动作迟缓、肌肉僵硬等症状。

左旋多巴作为多巴胺的 “前体”，能临时补充 “快递员” 数量，缓解症状，但它无法阻止神经元继续死亡，也无法修复已经受损的神经网络——这就好比给一个不断漏水的池子加水，而非修补漏洞。此外，多巴胺激动剂可能引发恶心、嗜睡等副作用，深部脑刺激等手术疗法虽有效，但费用高昂且伴随感染、出血等风险。因此，医学界迫切需要一种能从根源上保护神经元、替代丢失神经元、并修复神经回路的全新疗法。

强强联合

这篇综述聚焦的联合策略，巧妙地将两种前沿思路合二为一，实现 “1+1>2” 的协同效应。

一方面是干细胞负责 “种树”：干细胞，尤其是诱导多能干细胞（iPSCs）、胚胎干细胞（ESCs）和间充质干细胞（MSCs），拥有分化成各类细胞的潜力，就像一批 “预备役神经元”。移植到大脑后，它们能在 Nurr1、Pitx3、Lmx1a 等转录因子的调控下，定向分化成新的多巴胺能神经元，直接补充损失的细胞，替代左旋多巴的 “临时工” 角色，实现更根本的功能重建。临床前研究和早期临床试验已证实，这些分化后的神经元能成功整合到宿主神经回路，稳定分泌多巴胺。

另一方面是 BDNF 负责 “施肥”：BDNF 是一种对神经元生长、存活和功能至关重要的蛋白质，堪称神经细胞的 “超级营养液” 和 “生存信号”。它能与神经元表面的 TrkB 受体结合，激活 PI3K/Akt、MAPK/ERK、PLC-γ 等下游通路，这些通路就像 “保护开关”，既能抑制神经元凋亡、增强突触可塑性，又能调节神经炎症，为神经元提供良好的生存环境。更重要的是，BDNF 还能保护黑质区域的 γ- 氨基丁酸能神经元，减少兴奋性毒性损伤，这是单一干细胞疗法难以实现的。

然而，两者单独使用都有局限：干细胞移植后存活率和定向分化效率有待提高，且容易受到脑内炎症环境的影响；而 BDNF 本身分子量大，难以穿过血脑屏障，全身给药不仅效果不佳，还容易产生副作用。

干细胞与脑源性神经营养因子的作用机制

“工程化细胞工厂” 的智能解决方案

研究的精华在于提出了一个智能方案：对干细胞进行基因改造，让它们变成可持续分泌 BDNF 的 “微型生物工厂”。经过改造的干细胞，移植后能发挥三重作用：

首先，BDNF 能促进自身更高效、更稳定地分化成多巴胺能神经元，提高移植成功率；

其次，它们持续分泌的 BDNF 会像 “甘霖” 一样，滋润周围残存的原生神经元和新生细胞，抑制凋亡、增强神经连接，形成一片健康的 “神经森林”；

最后，这种联合策略还能通过抑制 NF-κB 信号通路，减少促炎细胞因子释放，让小胶质细胞向抗炎的 M2 表型转化，为神经修复创造友好环境。

在帕金森病动物模型中，这一策略取得了鼓舞人心的成果：大脑内多巴胺水平显著回升，动物的旋转行为减少、运动功能得到实质性改善，且效果持续时间远超单一疗法。这标志着治疗不仅缓解了表面症状，更触达了疾病的核心病理环节。

从实验室到病床前，还有几步？

研究者 Jonny 博士表示，如果这种双重治疗策略成功转化，它将彻底改变帕金森病的治疗模式，实现长期症状缓解甚至改变疾病进程。当然，从美好的蓝图到普惠患者的疗法，仍有挑战需要攻克：如何通过 CRISPR/Cas9 等基因编辑工具，将 BDNF 精准插入干细胞的安全位点，避免插入突变风险；如何通过四环素响应启动子（Tet-On/Tet-Off）等诱导系统，精准调控 BDNF 的分泌量，防止过量引发兴奋性毒性；如何优化递送方式，确保干细胞精准定植于黑质 - 纹状体通路，提高整合效率；如何建立长期安全监控机制，通过 “自杀基因”（如 HSV-tk）等设计，应对可能的异常增殖。

尽管如此，随着细胞工程、递送技术和基因编辑工具的不断进步，这条 “干细胞搭载 BDNF” 的联合治疗之路正变得越来越清晰。Phase I/II 临床试验已证实，iPSC 来源的多巴胺能祖细胞移植后无致瘤性，且能有效改善患者运动功能；BDNF 修饰的间充质干细胞也在动物实验中展现出良好的安全性和有效性。它代表的不仅是一种新疗法，更是一种治疗理念的跃升——从被动缓解症状，转向主动修复与保护。

对于数百万帕金森病患者及其家庭而言，这意味着未来或许不再仅仅是与症状的漫长拉锯，而是一场有望逆转战局的修复之旅。科学的探索从未止步，而这束由 “再生” 与 “神经营养” 交汇而成的光芒，正照亮着通往更自由、更有质量生活的道路。或许不久的将来，这种联合疗法将走进临床，让帕金森病患者摆脱药物依赖，重新找回流畅的动作与生活的尊严。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jonny, J., Larasati, A.D., Sunjaya, Q.A. et al. Synergy between stem cell therapy and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in Parkinson’s disease: a mini-review of combined neuroregenerative strategies. Chin Neurosurg Jl 11, 29 (2025).doi：10.1186/s41016-025-00415-5