严青然团队全球首次揭示硬皮病相关肺病四大免疫抑制剂疗效对比

系统性硬化症（SSc）是一种以血管病变和全身纤维化为核心特征的自身免疫病，其中间质性肺病（ILD）是最常见的致死性并发症，约60%-80%的患者受累。尽管托珠单抗、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯和环磷酰胺均为指南推荐药物，但其疗效差异及适用人群尚未明确，成为临床治疗决策的核心痛点。

该研究由严青然主导设计并实施，依托仁济医院硬皮病诊疗团队的临床研究基础，联合苏黎世大学医院、欧洲硬皮病研究协作组（EUSTAR）等23个国家103个中心完成。研究纳入EUSTAR数据库中955例SSc-ILD患者的997次治疗记录，以肺功能（FVC%预测值）变化为主要终点，通过倾向性评分逆概率加权（IPTW）校正混杂因素，首次在真实世界中实现四种药物的疗效对比。作为SSc-ILD 免疫治疗领域迄今规模最大的真实世界研究，该成果填补了国际指南中头对头证据的空白，被期刊评为“改变实践级”研究。  

研究显示，四组药物在改善肺功能方面无显著差异（校正后P=0.101），提示临床可根据患者个体特征灵活选择。亚组分析显示，环磷酰胺在单药治疗（P=0.032）及未使用过免疫抑制剂的患者中肺功能改善更显著（ΔFVC +2.60% vs. TCZ -1.38%），表明环磷酰胺是唯一与肺功能稳定独立相关的药物（OR=1.82, P<0.05）。研究进一步显示，当患者联用其他免疫抑制剂时，四组差异进一步消失，提示背景治疗可能掩盖药物真实效果，为未来临床试验设计提供重要警示。

四个指南推荐的免疫抑制剂在治疗一年后，SSc-ILD 患者的用力肺活量（ppFVC，左上图）和皮肤硬化评分（mRSS，右上图）的变化情况。四个治疗组之间无统计学差异。

据悉，仁济医院风湿科硬皮病诊疗团队在风湿科主任医师吕良敬和副主任医师严青然的领导下，长期深耕硬皮病临床与转化研究，建立有超过400人的硬皮病患者社群，在 ARD、A&R、BMJ 等重要杂志上发表了一系列研究工作或病例报道。此次依托EUSTAR国际平台，凸显了中国学者在该领域的全球话语权。严青然主任作为EUSTAR仁济医院分中心 co-PI，牵头完成数据分析与论文撰写，彰显了上海团队在国际协作中的重要地位。  

仁济医院风湿科副主任医师严青然是本文第一作者兼唯一通讯作者。仁济医院风湿科主任叶霜、苏黎世大学Oliver Distler教授及EUSTAR协作组为本研究提供重要支持。