北京大学最新Cell子刊：激活肿瘤细胞焦亡，提高抗肿瘤免疫效果

肿瘤免疫疗法一直是一种很有前景的治疗方法，因其在摧毁肿瘤方面效果显著，尤其是在抑制肿瘤转移方面。在不同类型的免疫疗法中，基于 PD-1/PD-L1 通路的免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种晚期癌症中取得了巨大成功，通过缓解免疫抑制微环境发挥作用。然而，免疫应答率低阻碍了 ICB 在肿瘤治疗中的疗效和广泛应用。

幸运的是，邵峰/刘志博等人发现，细胞焦亡（Pyroptosis）能够引发强烈且有效的免疫反应，不到 15% 肿瘤细胞发生焦亡就足以消除整个肿瘤，这为增强抗肿瘤免疫提供了一种很有前景的策略。

近日，北京大学第三医院梁晓龙团队在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上发表了题为：Camptothecin amplified self-luminous nanosystem for highly efficient activation of pyroptosis to stimulate antitumor immunity 的研究论文。

该研究开发了喜树碱增强型自发光纳米系统，高效激活肿瘤细胞焦亡以刺激抗肿瘤免疫，与抗 PD-L1 单抗联合使用时展现出卓越的抗肿瘤免疫效果。

细胞焦亡是一种新发现的免疫原性细胞死亡（ICD）类型，其特征在于在过程中释放不同的促炎细胞因子和警报素，从而引发强烈的抗原特异性免疫反应。此外，细胞焦亡还会释放炎症相关细胞内容物，显著增强肿瘤免疫原性。然而，如何安全且有效地触发肿瘤细胞焦亡，是个问题。

光动力疗法（PDT）和化疗能有效诱导细胞焦亡，但前者存在光穿透性差的问题，后者则面临耐药性难题。此外，传统的自发光光动力疗法依赖肿瘤微环境（TME）中的内源性过氧化氢（H₂O₂）和氧气（O₂），导致治疗效果不佳。

在这项新研究中，研究团队开发了一种自发光纳米颗粒——CC@PDC，它由两亲性卟啉脂质（PL）、喜树碱衍生物（D2）和靶向 DSPE-PEG2000-CREKA 自组装而成，同时封装了油酸修饰的过氧化钙（OA-CaO₂）和双[3，4，6-三氯-2-(戊氧羰基)苯基]草酸酯（CPPO）。在酸性的肿瘤微环境中，CaO₂ 提供 O₂ 和 H₂O₂，与 CPPO 反应，促使喜树碱在 420 纳米处发出强光，从而很好地激发卟啉产生活性氧（ROS）。此外，喜树碱作为一种化疗药物能够缓慢释放，从而实现了喜树碱增强型自发光光动力化疗，有效诱导肿瘤细胞焦亡，并且其与 αPD-L1 抗体联合使用时展现出卓越的抗肿瘤/免疫效果。

该研究的核心发现：

自发光纳米颗粒能在肿瘤内部发光，无需外部光源；

级联能量转移增强活性氧生成，实现强大的肿瘤杀伤作用；

化疗与自增强光动力疗法协同激活细胞焦亡；

细胞焦亡驱动的免疫激活增强 PD-L1 治疗的抗肿瘤反应。