ImmunoHorizons：新研究挑战了基因PTPN22促进干扰素产生的观点

堪萨斯大学的一项新研究推翻了一个长期存在的观点，即一个在全球数百万人中携带的"风险基因"会影响I型干扰素的产生。这项研究发表在ImmunoHorizons杂志上。

携带PTPN22 R620W遗传风险变体的人类患上狼疮或1型糖尿病等自身免疫性疾病的风险更高。"大约15%的欧洲裔北美人体内存在这个基因的突变，这使他们面临更高的自身免疫疾病风险，"堪萨斯大学分子生物科学助理教授Robin Orozco说。"这个基因与几乎所有的自身免疫性疾病都有关联。"

研究人员长期以来一直试图理解其原因，特别是因为同一个风险基因似乎对某些其他疾病具有保护作用。"通过人体研究和老鼠模型，我们发现携带这种突变的人或老鼠能更好地对抗癌症和病毒感染，"Orozco说。"我们开始研究I型干扰素，因为它们是关键的抗病毒反应。"

重新评估与干扰素的关联

I型干扰素被称为免疫系统的"主力军"。一个基于早期小鼠和细胞研究的长期假设认为，PTPN22突变（在小鼠中称为PEP）会影响干扰素的产生。

"十多年前，有研究表明PTPN22控制着I型干扰素的产生，我们想跟进这项工作，"Orozco说。

堪萨斯大学的研究团队使用了通过CRISPR-Cas9技术编辑、携带PTPN22/PEP变体的小鼠模型，并将它们与基因被敲除的小鼠以及普通小鼠进行了比较。

"我们的第一个实验目的是向自己证明，我们能够重现已发表的数据，"Orozco说。"我实验室的第一个实验是由一名本科生Jenna Barnes完成的，她现在在辛辛那提儿童医院攻读医学-博士双学位项目。她测试了这个基因是否真的影响干扰素产生，结果发现并没有。"

起初，团队认为可能是实验室错误导致了这一结果。"我们由多人重复了多次实验， 一致性地发现之前的结果无法被复现，"Orozco说。

澄清该基因的真实作用

堪萨斯大学团队随后仔细检查了早期的研究，以确定他们的结果为何不同。"我们发现原始研究中使用的老鼠模型在遗传上并不'干净'，"Orozco说。"那些老鼠除了被研究的基因外，还有额外的突变。使用更'干净'的CRISPR-Cas9生成的小鼠模型，我们证明了所谓的对干扰素产生的影响并不存在。我们的工作使用原始小鼠重现了旧的结果，但在我们改进的模型中没有显示出差异。"

虽然敲除PTPN22/PEP并没有改变干扰素的产生，但它确实影响了与免疫系统相关的其他细胞因子。Orozco表示，虽然PTPN22/PEP在髓系细胞中不调控I型干扰素，但它可能在其它重要的免疫信号传导中发挥作用。

"这篇论文的重点在于澄清PTPN22在免疫细胞中实际的作用，这对于理解疾病和潜在治疗方法至关重要，"Orozco说。

"这些发现修正了先前关于该基因调控I型干扰素产生的假设。我们的工作改变了研究人员在病毒感染、癌症和自身免疫背景下对PTPN22的思考方式。"

对未来研究和治疗的意义

PTPN22/PEP对免疫系统的影响足够显著，以至于医学研究人员可以探索与该基因相互作用的化合物。Orozco的实验室将帮助为这些努力奠定基础。

"对于药物发现来说，在试图用小分子靶向该基因之前，我们现在对其有了更清晰的理解，"Orozco说。

"我们正在与约翰斯·霍普金斯大学和普渡大学合作，探索一种PTPN22的小分子抑制剂，目标是增强针对黑色素瘤和结直肠癌等癌症的免疫反应。在我们的老鼠模型中，敲除该基因在健康的、具有自身免疫抵抗力的老鼠身上没有引起副作用，尽管它在遗传易感的老鼠身上会加速自身免疫。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jenna R Barnes et al, Type I interferon production in myeloid cells is regulated by factors independent ofPtpn22, ImmunoHorizons (2025). DOI: 10.1093/immhor/vlaf063.